injekcija

Denosumab rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu napunjeni injekcioni špric, 1 po 1 ml (60mg/ml)

denosumab rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu napunjeni injekcioni špric, 1 po 1 ml (60mg/ml)

Zaštićeno ime leka: PROLIA

Amgen Europe B.V., Holandija

DDD: 0.33 mg

Indikacija: Za prevenciju osteoporotičnih preloma kod novodijagnostikovanih pacijenata sa verifikovanim prelomom uzrokovanim traumom malog inteziteta, kod kojih je nakon najmanje godinu dana upotrebe bisfosfonata (ili kraće, ako su se razvile neželjenje pojave na bisfosfonate) došlo do novog preloma i pada vrednosti DEXA nalaza u odnosu na vrednost pre početka lečenja.

Napomena o leku: Lek se uvodi u terapiju na osnovu mišljenja tri lekara i to reumatologa, endokrinologa i ortopeda zdravstvene ustanove koja obavlja zdravstvenu delatnost na tercijarnom nivou.

Terapijske indikacije

Terapija osteoporoze kod žena u postmenopauzi i muškaraca, kod kojih je povećan rizik od pojave fraktura. Kod žena u postmenopauzi lek Prolia značajno smanjuje rizik od vertebralnih, nevertebralnih fraktura i fraktura kuka.

Terapija gubitka koštane mase udružena sa hormonskom ablacijom kod muškaraca sa karcinomom prostate i povećanim rizikom od pojave fraktura (videti odeljak 5.1). Kod muškaraca sa karcinomom prostate kod kojih se primenjuje hormonska ablacija, lek Prolia značajno smanjuje rizik od vertebralnih fraktura.

Terapija gubitka koštane mase povezana sa dugotrajnom sistemskom terapijom glukokortikoidima kod odraslih pacijenata sa povećanim rizikom od pojave fraktura (videti odeljak 5.1).

Doziranje i način primene

Doziranje

Preporučena doza leka Prolia je 60 mg, primenjena u obliku pojedinačne supkutane injekcije na svakih 6 meseci u predeo butine, stomaka ili u nadlaktice.

Pacijenti moraju da prime i adekvatnu nadoknadu kalcijuma i vitamina D (videti odeljak 4.4). Pacijentima koji su na terapiji lekom Prolia treba dati Uputstvo za lek i Karticu-podsetnik za pacijenta.

Optimalna ukupna dužina trajanja antiresorptivne terapije u tretmanu osteoporoze (uključujući i denosumab i biofosfonate) nije utvrđena. Potrebno je periodično izvršiti ponovnu individualnu procenu pacijenta o potrebi kontinuirane terapije a na osnovu koristi i potencijalnog rizika od denosumaba, naročito nakon 5 ili više godina upotrebe (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (za preporuke koje se odnose na praćenje koncentracije kalcijuma videti odeljak 4.4).

Nema podataka o pacijentima na dugotrajnoj sistemskoj terapiji glukokortiokoidima i sa teškim oštećenjem bubrega (GFR< 30 mL/min).

Oštećenje funkcije jetre

Bezbednost i efikasnost denosumaba nisu ispitivane kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Stariji (uzrasta ≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primena leka Prolia u pedijatrijskoj populaciji (kod pacijenata mlađih od 18 godina), s obzirom na to da bezbednost i efikasnost primene leka Prolia nisu utvrđeni u navedenoj grupi pacijenata. Inhibicija RANK/RANK liganda (RANKL) u ispitivanjima na životinjama je bila povezana sa inhibicijom rasta kostiju i nedostatkom nicanja zuba (videti odeljak 5.3).

Način primene

Za supkutanu primenu.

Lek treba biti primenjen od strane osoba adekvatno obučenih za tehnike davanja injekcija. Uputstvo za primenu, rukovanje i odlaganje leka su navedeni u odeljku 6.6.

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Hipokalcemija (videti odeljak 4.4.)

Posebna upozorenja

Nadoknada kalcijuma i vitamina D

Važno je da svi pacijenti unose dovoljne količine kalcijuma i vitamina D. Mere opreza prilikom upotrebe leka

Hipokalcemija

Važno je prepoznati pacijente kod kojih postoji rizik od pojave hipokalcemije. Pre započinjanja terapije hipokalcemija se mora korigovati odgovarajućim unosom kalcijuma i vitamina D. Preporučuje se kliničko praćenje koncentracije kalcijuma pre primene svake doze, kao i u periodu od dve nedelje nakon primene inicijalne doze kod pacijenata koji imaju predispoziciju za pojavu hipokalcemije. Ako se kod nekog pacijenta tokom terapije pojavi sumnja na simptome hipokalcemije (videti odeljak 4.8 za simptome), potrebno je odrediti koncentraciju kalcijuma. Pacijente treba podstaći da prijave simptome koji ukazuju na hipokalcemiju.

Tokom postmarketinškog praćenja bezbednosti leka zabeležena je teška simptomatska hipokalcemija (uključujući smrtne ishode) (videti odeljak 4.8), pri čemu se najveći broj slučajeva pojavio u prvim nedeljama od početka primene terapije, ali se može pojaviti i kasnije.

Istovremeno lečenje glukokortikoidima je dodatni faktor rizika za hipokalcemiju.

Oštećenje funkcije bubrega

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) ili pacijenti koji su na dijalizi imaju povećan rizik od razvoja hipokalcemije. Rizik od razvoja hipokalcemije i pratećeg porasta paratireoidnog hormona se povećava sa povećanjem stepena oštećenje bubrega. Adekvatan unos kalcijuma i vitamina D i redovno praćenje nivoa kalcijuma su posebno važni kod ovih pacijenata, videti gore navedeno.

Infekcije kože

Kod pacijenata koji su na terapiji lekom Prolia može doći do razvoja infekcije kože (uglavnom celulitis) i hospitalizacije (videti odeljak 4.8). Ukoliko se razviju simptomi i znaci celulitisa, neophodno je da pacijenti bez odlaganja potraže medicinsku pomoć.

Osteonekroza vilice (ONV)

Zabeleženi su retki slučajevi ONV kod pacijenata koji su primali lek Prolia za lečenje osteoporoze (videti odeljak 4.8).

Početak terapije, odnosno novi ciklus terapije treba odložiti kod pacijenata sa nezaceljenim otvorenim lezijama mekog tkiva u ustima. Pacijentima koji imaju prateće faktore rizika preporučuje se stomatološki pregled pre terapije denosumabom kao i sprovođenje preventivnih stomatoloških zahtvata i individualna procena koristi i rizika.

Prilikom procene rizika od razvoja ONV kod pacijenata, potrebno je razmotriti sledeće faktore rizika:

  • jačinu leka koji inhibira resorpciju kostiju (veći rizik za visoko potentna jedinjenja), put primene (veći rizik prilikom parenteralne primene) i kumulativnu dozu terapije za resorpciju kostiju.
  • karcinom, komorbiditetna stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), pušenje.
  • istovremena terapija: kortikosteroidi, hemioterapija, inhibitori angiogeneze, radioterapija glave i vrata.
  • lošu oralnu higijenu, periodontalno oboljenje, proteze koje loše prijanjaju, istorija dentalne bolesti, invazivne stomatološke intervencije (npr. vađenje zuba).

    Sve pacijente za vreme terapije denosumabom potrebno je podsticati da održavaju dobru oralnu higijenu, da odlaze na redovne stomatološke preglede i da bez odlaganja prijave bilo kakve simptome vezane za usnu duplju kao što su klimanje zuba, bol ili oticanje, nezarastanje rana ili gnojenje. Tokom terapije, invazivne stomatološke intervencije treba sprovesti tek nakon pažljivog razmatranja i izbegavati ih neposredno blizu primene leka Prolia.

    Potrebno je pripremiti plan zbrinjavanja za pacijente kod kojih dođe do pojave ONV u bliskoj saradnji ordinirajućeg lekara i stomatologa, odnosno oralnog hirurga koji ima iskustva u pogledu ONV. Potrebno je razmotriti privremeni prekid terapije dok se stanje ne reši i ne umanje faktori rizika koji doprinose navedenoj pojavi, ukoliko je moguće.

    Osteonekroza spoljnog slušnog kanala

    Kod pacijenta na terapiji denosumabom prijavljena je osteonekroza spoljnjeg slušnog kanala. Mogući faktori rizika osteonekroze spoljnjeg slušnog kanala uključuju upotrebu steroida i hemoterapije i/ili lokalne faktore rizika kao što su infekcije ili povrede. Mogućnost osteonekroze spoljnjeg slušnog kanala je potrebno razmotriti kod pacijenata na terapiji denosumabom koji imaju simptome, uključujući hronične infekcije uha.

    Atipične frakture femura

    Atipične frakture femura zabeležene su kod pacijenata koji primaju denosumab (videti odeljak 4.8). Atipične frakture femura mogu se pojaviti uz manju povredu ili bez povrede subtrohanterne i dijafizealne regije femura. Specifični radiološki nalazi opisuju te događaje. Atipične frakture femura zabeležene su i kod

    pacijenata sa određenim komorbiditetnim stanjima (npr. nedostatak vitamina D, reumatoidni artritis, hipofosfatazija), kao i uz primenu određenih lekova (npr. bisfosfonati, glukokortikoidi, inhibitori protonske pumpe). Ovi događaji su se takođe pojavili kod pacijenata koji nisu bili na terapiji lekovima za poremećaj koštane resorpcije. Slične frakture prijavljene sa upotrebom bisfosfonata su često bilateralne; stoga je potrebno pregledati kontralateralni femur kod pacijenata koji su na terapiji denosumabom i kod kojih je došlo do frakture tela femura. Prekid terapije lekom Prolia kod pacijenata za koje se sumnja da imaju atipičnu frakturu femura treba razmotriti na osnovu individualne procene koristi i rizika za svakog pacijenta. Tokom terapije denosumabom potrebno je savetovati pacijente da prijave novi ili neuobičajeni bol u predelu butne kosti, kuka ili prepona. Pacijente sa takvim simptomima treba pregledati radi nepotpune frakture femura.

    Produžena antiresorptivna terapija

    Produžena antiresorptivna terapija (uključujući i denosumab i biofosfonate) može doprineti povećanom riziku od ishoda neželjenih reakcija kao što su osteonekroza vilice i atipične frakture femura zbog značajne supresije promena na kostima (videti odeljak 4.2).

    Istovremena primena sa drugim lekovima koji sadrže denosumab

    U toku terapije lekom Prolia pacijenti ne treba istovremeno da primenjuju druge lekove koji sadrže denosumab (u cilju prevencije koštanih događaja kod odraslih osoba sa solidnim tumorima koji imaju metastaze na kostima).

    Suva prirodna guma

    Poklopac igle napunjenog injekcionog šprica sardži suvu prirodnu gumu (derivat lateksa), koja može izazvati teške alergijske reakcije.

    Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

    Ovaj lek sadrži 47 mg sorbitola u jednom mL rastvora. Treba uzeti u obzir kumulativni efekat istovremeno primenjenih lekova koji sadrže sorbitol (ili fruktozu) i unos sorbitola (ili fruktoze) isharnom.

    Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) na 60 mg to jest suštinski je ‘bez natrijuma’.

Interakcije

U okviru ispitivanja interakcija, lek Prolia nije uticao na farmakokinetiku midazolama koji se metaboliše putem citohroma P450 3A4 (CYP3A4). To ukazuje da primena leka Prolia ne bi trebala da utiče na farmakokinetiku lekova koji se metabolišu putem CYP3A4.

Ne postoje klinički podaci o istovremenoj primeni denosumaba i hormonske supstitucione terapije (estrogen), međutim smatra se da je potencijal za farmakodinamske interakcije mali.

Na osnovu podataka dobijenih u okviru ispitivanja prelaska sa terapije alendronatom na terapiju denosumabom, farmakokinetika i farmakodinamika denosumaba kod žena u postmenopauzi sa osteoporozom nisu izmenjene prethodno primenjenom terapijom alendronatom.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni denosumaba kod trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Ne preporučuje se primena leka Prolia kod trudnica niti kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju. Žene je potrebno savetovati da ne zatrudne u toku ili barem 5 meseci po završetku terapije lekom Prolia. Bilo koji delovanje leka Prolia će verovatno biti jače tokom drugog ili trećeg trimestra trudnoće budući da monoklonska antitela prolaze kroz placentu linearno kako trudnoća napreduje, sa najvećim prenosom tokom trećeg trimestra.

Dojenje

Nije poznato da li se denosumab izlučuje u majčino mleko. Ispitivanja na genetski modifikovanim miševima, kod kojih je ukljanjanjem gena isključen RANKL („knockout” miševi) ukazuju da odsustvo RANKL (za informaciju o ciljnom mestu denosumaba, videti odeljak 5.1) u toku trudnoće može da ometa sazrevanje mlečnih žlezda i da dovede do poremećaja laktacije postpartalno (videti odeljak 5.3). Odluku o tome da li odustati od dojenja ili terapije lekom Prolia treba doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za novorođenče/odojče i korist od terapije lekom Prolia za pacijentkinju.

Plodnost

Podaci o dejstvu denosumaba na fertilitet kod ljudi nisu dostupni. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u odnosu na fertilitet (videti odeljak 5.3).

Upravljanje vozilom

Primena leka Prolia nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljena neželjena dejstva pri primeni leka Prolia (zabeležena kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) su mišićno-skeletni bol i bol u ekstremitetima. Povremeni slučajevi celulitisa, retki slučajevi hipokalcemije, preosetljivosti, osteonekroze vilice i atipičnih fraktura femura (videti odeljke 4.4 i 4.8 – opis odabranih neželjenih dejstava) zabeleženi su kod pacijenata koji su bili na terapiji lekom Prolia.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Podaci u tabeli 1 u nastavku opisuju neželjena dejstva prijavljena u kliničkim ispitivanjima faze II i faze III kod pacijenata sa osteoporozom i pacijenata sa karcinomom dojke ili prostate kod kojih je primenjena hormonska ablacija; i/ili zabeležena u okviru spontanog prijavljivanja neželjenih dejstava.

Sledeća podela je korišćena za klasifikaciju neželjenih dejstva (videti tabelu 1): veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000) i nepoznate učestalosti (učestalost ne može biti procenjena iz dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti i klase sistema organa, neželjena dejstva su prikazana po opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1. Neželjena dejstva prijavljena kod pacijenata sa osteoporozom i kod pacijenata sa karcinomom dojke ili prostate kod kojih je primenjena hormonska ablacija

Klasa sistema organa prema MedDRA klasifikaciji Kategorija učestalosti Neželjena dejstva
Infekcije i infestacije Često ČestoPovremeno Povremeno Povremeno Infekcije urinarnog sistemaInfekcije gornjeg dela respiratornog sistema Divertikulitis1Celulitis1Infekcije uha
Poremećaji imunog sistema Retko Retko Preosetljivost na lek1Anafilaktička reakcija1
Poremećaji metabolizma i ishrane Retko Hipokalcemija1
Poremećaji nervnog sistema Često Išijas
Klasa sistema organa prema MedDRA klasifikaciji Kategorija učestalosti Neželjena dejstva
Gastrointestinalni poremećaji Često Često KonstipacijaNelagodnost u abdomenu
Poremećaji kože i potkožnog tkiva Često Osip
Često Ekcem
Često Alopecija
Povremeno Pojava lihenoidnih kožnih promena uzrokovanih
lekom1
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Veoma često Veoma često RetkoRetko Nepoznato Bol u ekstremitetima Mišićno-skeletni bol1 Osteonekroza vilice1 Atipična fraktura femura1Osteonekroza spoljnjeg ušnog kanala2

1 Videti Odeljak Opis odabranih neželjenih dejstava

2 Videti odeljak 4.4

U zbirnoj analizi podataka iz svih placebo-kontrolisanih ispitivanja faze II i faze III, zabeležena je bolest slična gripu sa grubom stopom incidence od 1,2% za denosumab i 0,7% za placebo. Iako je ovaj disbalans uočen u zbirnoj analizi, nije identifikovan u stratifikovanoj analizi.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Hipokalcemija

U dva placebo-kontrolisana klinička ispitivanja faze III, kod žena u postmenopauzi sa osteoporozom, kod približno 0,05% (2 od 4050) pacijentkinja, došlo je do pada koncentracije kalcijuma u serumu (manje od 1,88 mmol/L) nakon primene leka Prolia. Pad koncentracije kalcijuma u serumu (manje od 1,88 mmol/L) nije opisan u dva placebo-kontrolisana klinička ispitivanja faze III kod pacijenata kod kojih je primenjena hormonska ablacija, kao ni u placebo-kontrolisanom kliničkom ispitivanju faze III kod muškaraca sa osteoporozom.

Tokom postmarketinškog praćenja bezbednosti leka zabeleženi su retki slučajevi teške simptomatske hipokalcemije pretežno kod pacijenata sa povećanim rizikom od hipokalcemije koji su primali lek Prolia, pri čemu se najveći broj slučajeva pojavio u prvim nedeljama od početka primene terapije. Primeri kliničke manifestacije teške simptomatske hipokalcemije su uključivali produženje QT intervala, tetaniju, napade i izmenjen mentalni status (videti odeljak 4.4). Simptomi hipokalcemije u okviru kliničkih ispitivanja sa denosumabom uključivali su paresteziju ili ukočenost mišića, trzajeve, spazme i grčeve mišića.

Infekcije kože

U placebo-kontrolisanim kliničkim ispitivanjima faze III, ukupna incidenca infekcija kože bila je slična u placebo i grupi koja je primala lek Prolia, kod žena u postmenopauzi sa osteoporozom (placebo [1,2%, 50 od 4041]) u odnosu na lek Prolia [1,5%, 59 od 4050]); kod muškaraca sa osteoporozom (placebo [0,8%, 1 od 120]) u odnosu na lek Prolia [0%, 0 od 120]) i kod pacijenata sa karcinomom dojke ili prostate koji primaju hormonsku ablaciju (placebo [1,7%, 14 od 845] u odnosu na lek Prolia [1,4%, 12 od 860]). Infekcije kože koje su zahtevale hospitalizaciju opisane su kod 0,1% (3 od 4041) žena u postmenopauzi sa osteoporozom, koje su primale placebo u odnosu na 0,4% (16 od 4050) onih koje su primale lek Prolia. Navedeni slučajevi su se odnosili uglavnom na celulitis. Infekcije kože koje su prijavljene kao teške neželjene reakcije, imale su sličnu zastupljenost u placebo grupi (0,6%, 5 od 845) i grupi ispitanika koji su primali lek Prolia (0,6%, 5 od 860) u isptivanjima karcinoma dojke i prostate.

Osteonekroza vilice

U okviru kliničkih ispitivanja osteoporoze i karcinoma dojke ili prostate kod pacijenata kod kojih je primenjena hormonska ablacija, osteonekroza vilice je retko zabeležena, kod 16 pacijenata, od ukupno 23148 pacijenata koji su učestvovali u ispitivanjima (videti odeljak 4.4). Trinaest od navedenih slučajeva osteonekroze vilice zabeleženo je kod žena u postmenopauzi sa osteoporozom u toku produžetka kliničkog ispitivanja faze III nakon primene leka Prolia u periodu do 10 godina. Incidenca ONV je bila 0,04% u 3

godini, 0,06% u 5 godini i 0,44% u 10 godini terapije lekom Prolia. Rizik od ONV se povećava sa dužinom izloženosti leku Prolia.

Atipične frakture femura

U okviru kliničkih ispitivanja osteoporoze, zabeleženi su retki slučajevi pojave atipične frakture femura kod pacijenata koji su primali terapiju lekom Prolia (videti odeljak 4.4).

Divertikulitis

U jednom placebo-kontrolisanom kliničkom ispitivanju faze III, kod pacijenata sa karcinomom prostate koji su primali ADT, zapažen je disbalans u pojavi neželjenog dejstva – divertikulitisa (1,2% denosumab, 0% placebo). Incidenca divertikulitisa je bila uporediva u terapijskim grupama žena u postmenopauzi ili muškaraca sa osteoporozom i žena koje primaju terapiju inhibitorima aromataze zbog nemetastatskog karcinoma dojke.

Reakcije preosetljivosti povezane sa primenom leka

U okviru postmarketinškog praćenja leka, kod pacijenata koji su na terapiji lekom Prolia zabeleženi su retki slučajevi preosteljivosti povezane sa primenom leka, uključujući osip, urtikariju, otok lica, eritem i anafilaktičke reakcije.

Mišićno-skeletni bol

Mišićno-skeletni bol, uključujući i teške slučajeve, zabeležen je kod pacijenata koji su primali lek Prolia tokom postmarketinškog praćenja leka. U kliničkim ispitivanjima mišićno-skeletni bol je bio veoma često zabeležen u obe grupe tj. u grupi koja je primala denosumab, i u grupi koja je primala placebo. Slučajevi u kojima je mišićno-skeletni bol doveo do prekida terapije u okviru ispitivanja su bili povremeni.

Pojava lihenoidnih kožnih promena uzrokovanih lekom

Pojava lihenoidnih kožnih promena uzrokovanih lekom (npr. reakcije nalik na lichen planus) prijavljene su kod pacijenata nakon stavljanja leka u promet.

Ostale posebne populacije

Oslabljena funkcija bubrega

U kliničkim ispitivanjima, pacijenti sa teškim poremećajem funkcije bubrega (klirens kreatinina

< 30 mL/min) ili oni koji su na dijalizi, bili su pod većim rizikom od nastanka hipokalcemije u odsustvu nadoknade kalcijuma. Odgovarajući unos kalcijuma i vitamina D značajan je za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili pacijente koji su na dijalizi (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Ne postoje iskustva sa predoziranjem u okviru kliničkih ispitivanjia. U okviru kliničkih ispitivanja, denosumab je primenjivan u dozama do 180 mg svake 4 nedelje (kumulativne doze do 1080 mg tokom 6 meseci) i nisu zabeležena dodatna neželjena dejstva.

injekcija

Glukagon prašak i rastvarač za rastvor za injekciju bočica sa praškom i napunjeni injekcioni špric sa rastvaračem, 1 po 1 ml (1 mg/1 ml)

glukagon prašak i rastvarač za rastvor za injekciju bočica sa praškom i napunjeni injekcioni špric sa rastvaračem, 1 po 1 ml (1 mg/1 ml)

Zaštićeno ime leka: GLUCAGEN HYPOKIT

Novo Nordisk A/S, Danska

DDD: 1 mg

Terapijske indikacije

Terapijska indikacija

Lek GlucaGen Hypokit je indikovan za lečenje ozbiljnih hipoglikemijskih reakcija koje se mogu javiti kod dece i odraslih sa dijabetes melitusom koji se leče insulinom.

Dijagnostička indikacija

Lek GlucaGen Hypokit je indikovan za inhibiciju motiliteta u ispitivanjima gastrointestinalnog trakta kod odraslih.

Doziranje i način primene

Doziranje

  • Terapijska indikacija (ozbiljna hipoglikemija)

    Doziranje kod odraslih pacijenata:

    Primeniti 1 mg supkutanom ili intramuskularnom injekcijom. Posebne populacije

    Pedijatrijska populacija (<18 godina): Lek GlucaGen Hypokit se može koristiti za lečenje ozbiljne hipoglikemije kod dece i adolescenata.

    Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata:

    Primeniti 0,5 mg (deca ispod 25 kg) ili 1 mg (deca iznad 25 kg).

    Stariji pacijenti (≥65 godina): Lek GlucaGen Hypokit se može koristiti kod starijih pacijenata.

    Oštećenje funkcije bubrega i jetre: Lek GlucaGen Hypokit se može koristiti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i jetre.

  • Dijagnostička indikacija (inhibicija motiliteta gastrointestinalnog trakta)

    Doziranje kod odraslih pacijenata: Dijagnostička doza za relaksaciju želuca, bulbusa duodenuma, dvanaestopalačnog i tankog creva je 0,2-0,5 mg primenjeno intravenskom injekcijom ili 1 mg primenjen intramuskularno. Doza za relaksaciju kolona je 0,5-0,75 mg intravenski ili 1-2 mg intramuskularno.

    Posebne populacije

    Pedijatrijska populacija (<18 godina): Bezbednost i efikasnost primene leka GlucaGen Hypokit za inhibiciju motiliteta gastrointestinalnog trakta kod dece i adolescenata nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

    Stariji pacijenti (≥65 godina): Lek GlucaGen Hypokit može se koristiti kod starijih pacijenata.

    Oštećenje funkcije bubrega i jetre: Lek GlucaGen Hypokit se može koristiti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i jetre.

    Način primene

    Kompaktan prašak rekonstituišite priloženim rastvaračem na način opisan u odeljku 6.6.

    Terapijska indikacija (ozbiljna hipoglikemija):

    Primeniti supkutanom ili intramuskularnom injekcijom. Pacijent bi trebalo da odreaguje u roku od 10 minuta. Kada pacijent odreaguje na terapiju lekom, neophodno je oralno dati ugljene hidrate da se glikogen u jetri obnovi i na taj način spreči ponovni nastanak hipoglikemije. Ako pacijent ne odreaguje u roku od 10 minuta, glukozu treba primeniti intravenski.

    Dijagnostička indikacija (inhibicija motiliteta gastrointestinalnog trakta):

    Lek GlucaGen Hypokit mora biti primenjen od strane medicinskog osoblja. Početak dejstva nakon intravenskog ubrizgavanja 0,2-0,5 mg nastupa za 1 minut, a efekat traje između 5 i 20 minuta. Početak dejstva nakon intramuskularnog ubrizgavanja 1-2 mg nastupa nakon 5-15 minuta, a traje približno 10-40 minuta.

    Kada se završi dijagnostička procedura treba oralno dati ugljene hidrate, ako je to u skladu sa primenjenom dijagnostičkom procedurom.

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Feohromocitom.

Posebna upozorenja

Zbog nestabilnosti leka GlucaGen Hypokit u rastvoru, lek treba primeniti odmah nakon rekonstitucije i ne sme se primenjivati putem intravenske infuzije.

Terapijska indikacija

U cilju sprečavanja ponovne pojave hipoglikemije, pacijentu je nakon odgovora na lečenje potrebno oralno dati ugljene hidrate kako bi se obnovile zalihe glikogena u jetri.

Glukagon neće biti efikasan kod pacijenata čije su zalihe glikogena u jetri iscrpljene. Iz tog razloga, glukagon ima mali ili nikakav efekat ukoliko je pacijent duži vremenski period gladovao, ili ukoliko pacijent pati od adrenalne insuficijencije, hronične hipoglikemije ili hipoglikemije indukovane alkoholom.

Glukagon, za razliku od adrenalina, nema efekta na mišićnu fosforilazu i zbog toga ne može da potpomogne u prenosu ugljenih hidrata iz mnogo većih rezervi glikogena koje se nalaze u skeletnim mišićima.

Dijagnostička indikacija

Pacijenti kojima je dat glukagon zbog dijagnostičkih procedura mogu osećati nelagodnost, posebno ako su prethodno gladovali. U ovim situacijama prijavljivani su: mučnina, hipoglikemija i promene krvnog pritiska. Ako je to u skladu sa primenjenom dijagnostičkom procedurom, pacijentu koji je gladovao po završetku dijagnostičke procedure treba dati oralne ugljene hidrate. Ako je nakon ispitivanja potrebno gladovati, ili ukoliko dođe do ozbiljne hipoglikemije može biti neophodno primeniti glukozu intravenski.

Glukagon deluje antagonistički u odnosu na insulin, pa se mora obratiti posebna pažnja ako se lek GlucaGen Hypokit koristi kod pacijenata sa insulinomom. Takođe, posebnu pažnju treba obratiti ako se lek GlucaGen Hypokit koristi kod pacijenata sa glukagonomom.

Posebnu pažnju treba obratiti kada se lek GlucaGen Hypokit koristi kao dodatak u endoskopskoj ili radiografskoj proceduri kod pacijenata sa dijabetesom ili kod starijih pacijenata sa poznatim srčanim oboljenjima.

Glukagon stimuliše oslobađanje kateholamina. Kod pacijenata sa feohromocitomom, glukagon može da prouzrokuje oslobađanje velike količine kateholamina iz tumora, što će prouzrokovati akutnu hipertenzivnu reakciju. Primena glukagona je kontraindikovana kod pacijenata sa feohromocitomom (videti odeljak 4.3).

Pomoćne supstance

Lek GlucaGen sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po maksimalnoj dozi (2 mL), tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Interakcije

Insulin: Ispoljava antagonističko dejstvo u odnosu na glukagon.

Indometacin: Glukagon može izgubiti sposobnost povećanja glikemije ili paradoksalno može čak proizvesti hipoglikemiju.

Varfarin: Glukagon može povećati antikoagulantni efekat varfarina.

Beta-blokatori: Kod pacijenata koji uzimaju beta-blokatore može se očekivati da imaju veće povećanje pulsa i krvnog pritiska, koje će biti privremeno zbog kratkog poluvremena eliminacije glukagona. Povećanje krvnog pritiska i pulsa može zahtevati lečenje kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću.

Interakcije između leka GlucaGen Hypokit i drugih lekova nisu poznate, ukoliko se lek GlucaGen Hypokit primenjuje u okviru odobrenih indikacija.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Glukagon ne prolazi kroz humanu placentarnu barijeru. Prijavljena je primena glukagona kod trudnica sa dijabetesom i nisu zapaženi štetni uticaji na tok trudnoće, niti na zdravstveno stanje ploda ili novorođenčeta. Lek GlucaGen Hypokit se može koristiti u toku trudnoće.

Dojenje

Budući da se glukagon veoma brzo uklanja iz krvotoka (uglavnom preko jetre) (t1/2= 3-6 min.) očekuje se da će količina leka izlučena u mleko dojilja nakon terapije ozbiljnih hipoglikemijskih reakcija biti ekstremno mala. Pošto se glukagon razgrađuje u digestivnom traktu i ne može se resorbovati u nepromenjenom obliku, neće se ispoljiti nikakav metabolički efekt kod deteta. Lek GlucaGen Hypokit se može koristiti u toku dojenja.

Plodnost

Nisu sprovedena ispitivanja reprodukcije na životinjama sa lekom GlucaGen Hypokit. Studije na pacovima pokazale su da glukagon ne uzrokuje poremećaj plodnosti.

Upravljanje vozilom

Nakon ozbiljnog hipoglikemijskog događaja, pacijentova sposobnost koncentracije i reagovanja može biti oslabljena. Zbog toga pacijent ne bi trebalo da upravlja vozilima ili rukuje mašinama nakon ozbiljnog hipoglikemijskog događaja, dok mu se stanje ne stabilizuje.

Nakon dijagnostičke procedure hipoglikemija je prijavljivana u retkim slučajevima. Zbog toga bi upravljanje vozilom i rukovanje mašinama trebalo izbegavati dok pacijent ne pojede obrok bogat ugljenim hidratima.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Teške neželjene reakcije su veoma retke, iako se povremeno mogu javiti mučnina, povraćanje i abdominalni bol. Reakcije preosetljivosti, uključujući anafilaktičke reakcije, prijavljivane su kao „veoma retke“ (manje od 1 slučaja na 10000 pacijenata). Kada je lek primenjivan u dijagnostičkoj indikaciji, prijavljivana je hipoglikemija/hipoglikemijska koma, posebno kod pacijenata koji su gladovali. Kardiovaskularne neželjene reakcije, kao što su tahikardija i promene krvnog pritiska, prijavljivane su samo kada je lek GlucaGen Hypokit primenjivan kao pomoćno sredstvo u endoskopskim ili radiografskim procedurama.

Tabelarni sažetak neželjenih reakcija

Učestalost pojave neželjenih dejstava za koja se smatra da se mogu pripisati terapiji lekom GlucaGen Hypokit tokom kliničkih ispitivanja i/ili u postmarketinškim studijama navedena je u tabeli. Neželjena dejstva koja nisu zapažena tokom kliničkih ispitivanja, a prijavljivana su spontano, klasifikovana su kao

„veoma retka“. Nakon stavljanja leka u promet prijavljivanje neželjenih dejstava je veoma retko (<1/10000). Međutim, postmarketinška iskustva ukazuju na nedovoljno prijavljivanje neželjenih dejstava, što se mora imati u vidu pri interpretaciji navedenih podataka o učestalosti.

Terapijska indikacija

Klasa sistema organa Učestalost Neželjena reakcija
Poremećaji imunskog sistema Veoma retko <1/10000 Reakcije preosetljivosti uključujući anafilaktičkureakciju/šok
Gastrointestinalni poremećaji Često ≥1/100 do <1/10 Povremeno ≥1/1000 do <1/100Retko ≥1/10000 do <1/1000 Mučnina PovraćanjeAbdominalni bol

Pedijatrijska populacija

Na osnovu podataka iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva, očekuje se da će učestalost, tip i ozbiljnost neželjenih reakcija koje su zabeležene kod dece biti iste kao kod odraslih.

Druge posebne populacije

Na osnovu podataka iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva, očekuje se da će učestalost, tip i ozbiljnost neželjenih reakcija koje su zabeležene kod starijih pacijenata i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre biti iste kao kod opšte populacije.

Dijagnostička indikacija

Klasa sistema organa Učestalost Neželjena reakcija
Poremećaji imunskog sistema Veoma retko < 1/10000 Reakcije preosetljivosti uključujući anafilaktičku reakciju/šok
Poremećaji metabolizma i ishrane Povremeno ≥1/1000 do <1/100 Veoma retko <1/10000 Hipoglikemija*1 Hipoglikemijska koma
Kardiološki poremećaji Veoma retko <1/10000 Tahikardija*2
Vaskularni poremećaji Veoma retko <1/10000 Veoma retko <1/10000 Hipotenzija*2 Hipertenzija*2
Gastrointestinalni poremećaji Često ≥1/100 do <1/10 Povremeno ≥1/1000 do <1/100Retko ≥1/10000 do <1/1000 Mučnina PovraćanjeAbdominalni bol

*1 Nakon dijagnostičke procedure može biti više izražena kod pacijenata koji su gladovali (videti odeljak 4.4).

*2 Slučajevi kardiovaskularnih neželjenih događaja prijavljivani su samo kada je lek GlucaGen Hypokit primenjivan kao pomoćno sredstvo u endoskopskim ili radiografskim procedurama.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o dijagnostičkoj upotrebi leka GlucaGen Hypokit kod dece.

Druge posebne populacije

Na osnovu podataka iz kliničkih studija i postmarketinškog iskustva, očekuje se da će učestalost, tip i ozbiljnost neželjenih reakcija koje su zabeležene kod starijih pacijenata i kod pacijenata sa oštećenjem bubrega ili jetre biti iste kao kod opšte populacije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

U slučaju predoziranja, pacijent može osetiti mučninu i može povraćati. Zbog kratkog poluvremena eliminacije glukagona, ovi simptomi će biti prolazni.

U slučaju primene doze znatno veće od odobrenog raspona doziranja, koncentracija kalijuma u serumu se može smanjiti, pa je stoga neophodno pratiti koncentraciju kalijuma u krvi i korigovati ih ukoliko je potrebno.

injekcija

Somatropin rastvor za injekciju uložak, 1 po 2.5 ml (8 mg/ml)

somatropin rastvor za injekciju uložak, 1 po 2.5 ml (8 mg/ml)

Zaštićeno ime leka: SAIZEN

Merck Serono S.P.A, Italija

DDD: 2 i.j.

Indikacija: 1. Nizak rast prouzrokovan nedovoljnim lučenjem ili izostankom lučenja hormona rasta ( E23.0 ), samo kod dece,
2. Turnerov sindrom ( Q96 ), samo kod dece,
3. Kao supstituciona terapija kod osoba sa urođenim ili stečenim deficitom hormona rasta ( hipopituitarizam ) ( E23.0 ),
4. Deca rođena mala za određeno gestaciono doba ( SGA ), intrauterusni zastoj u rastenju ( P05.1 ).

Napomena o leku: Lek se u terapiju uvodi na osnovu mišljenja endokrinologa.

Terapijske indikacije

Lek Saizen je indikovan u lečenju: Dece i adolescenata:

  • Poremećaj rasta kod dece koji je uzrokovan smanjenjem ili odsustvom sekrecije endogenog hormona rasta.
  • Poremećaj rasta kod devojčica sa gonadalnom disgenezom (Turner-ov sindrom), potvrđenom analizom hromozoma.
  • Poremećaj rasta kod dece koja su u periodu pre puberteta, usled hronične bubrežne insuficijencije.
  • Poremećaj rasta (trenutna visina SDS < -2,5 i prilagođena visina roditelja SDS < -1) kod dece koja su niska, a rođena mala za datu gestacijsku starost (SGA) sa težinom i/ili dužinom pri rođenju ispod -2SD, a koja nisu uspela da nadoknade rast (HV SDS <0 tokom poslednje godine) do uzrasta od 4 godine ili kasnije.

    Odraslih:

  • Terapija nadoknade kod odraslih sa izraženom deficijencijom hormona, dijagnostikovanom samo jednim dinamičkim testom za utvrđivanje deficijencije hormona

    rasta. Pacijenti takođe moraju da ispunjavaju sledeće kriterijume:

  • Poremećaj nastao u detinjstvu

    Pacijenti kojima je deficijencija hormona rasta dijagnostikovana u detinjstvu, moraju se ponovo testirati i nedostatak hormona rasta mora biti potvrđen pre početka terapije lekom Saizen.

  • Poremećaj nastao kod odrasle osobe

    Pacijenti moraju imati nedostatak hormona rasta koji je posledica bolesti hipotalamusa ili hipofize i potvrđen nedostatak najmanje još jednog hormona (izuzev prolaktina) i uvedenu odgovarajuću supstitucionu terapiju, pre nego što može da počne supstituciona terapija hormonom rasta.

Doziranje i način primene

Lek Saizen je namenjen za višekratno doziranje kod jednog pacijenta. Lek Saizen treba dati pre spavanja i to:

Deca i adolescenti:

Doziranje leka Saizen treba da bude individualno za svakog pacijenta, a zasnovano na veličini telesne površine ili telesnoj masi.

  • Nizak rast zbog neadekvatnog lučenja prirodnog hormona rasta:

    0,7-1,0 mg/m2 površine tela dnevno ili 0,025-0,035 mg/kg telesne mase dnevno potkožnom injekcijom

  • Poremećaj rasta kod devojčica zbog gonadalne disgeneze (Turner-ov sindrom):

    1,4 mg/m2 površine tela dnevno ili 0,045-0,050 mg/kg telesne mase dnevno potkožnom injekcijom. Udružena terapija sa neandrogenim anaboličkim steroidima kod pacijenata sa Turner- ovim sindromom

    može pojačati rast.

  • Poremećaj rasta kod dece koja se nalaze u periodu pre puberteta usled hronične insuficijencije bubrega:

    1,4 mg/m2 površine tela dnevno, što je približno jednako 0,045-0,050 mg/kg telesne mase dnevno,

    potkožnom injekcijom

  • Poremećaj rasta kod dece koja su rođena mala za datu gestacijsku starost (SGA):

Preporučena dnevna doza je 0,035 mg/kg telesne mase dnevno (ili 1 mg/m2/dan) potkožnom injekcijom.

Lečenje treba da se prekine kada pacijent dostigne zadovoljavajuću visinu, ili ako se epifize zatvore.

Za poremećaj rasta kod dece koja su rođena mala za datu gestacijsku starost (SGA), preporučuje se terapija sve dok se ne postigne željena visina. Terapiju treba prekinuti posle prve godine ako je brzina rasta SDS ispod +1. Terapiju treba prekinuti kada se dostigne konačna visina (definisana kao brzina rastenja <2 cm/godišnje), i ukoliko se utvrdi da je starost kostiju >14 godina (devojčice) ili >16 godina (dečaci), što odgovara zatvaranju epifizalnih ploča.

Odrasli:

– Nedostatak hormona rasta kod odraslih

Na početku terapije somatropinom, preporučuje se davanje niskih doza od 0,15-0,30 mg potkožnom injekcijom. Dozu treba postepeno prilagođavati, uz kontrolu vrednosti IGF-1 (Insulin Growth Factor 1). Najviša preporučena doza hormona rasta retko dostiže 1,0 mg/dan. Preporuka je da uvek treba davati najnižu dozu koja daje rezultat.

Kod žena mogu biti potrebne više doze nego kod muškaraca, dok muškarci pokazuju povećanu osetljivost na IGF-1 tokom vremena. To znači da postoji rizik da su žene, posebno one na terapiji oralnim estrogenom, nedovoljno lečene, dok su muškarci prekomerno lečeni.

Kod starijih ili kod pacijenata sa prekomernom telesnom masom, moguće je da su potrebne niže doze.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega ili jetre

Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljku 5.2, ali nema preporuka u vezi doziranja.

Način primene

Prilikom primene leka Saizen treba se pridržavati uputstava datih u pakovanju i u uputstvu za primenu izabranog injektora: Cool.click 2™,Easypode™ ili Aluetta™ pen injektora.

Easypode autoinjektor mogu koristit deca uzrasta 7 godina i više, kao i odrasli. Odrasli moraju uvek nadgledati upotrebu uređaja od strane dece.

Za uputstvo za rukovanje videti odeljak 6.6.

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supsatncu ili na bilo koji od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Somatropin ne treba koristiti za stimulisanje rasta kod dece sa zatvorenim epifizama.

Somatropin ne treba koristiti ako postoji bilo koji dokaz o postojanju malignih tumora. Intrakranijalne neoplazme moraju biti neaktivne i antitumorska terapija treba da je završena pre početka terapije. Ukoliko postoji dokaz o rastu tumora, terapiju treba prekinuti.

Somatropin ne treba koristiti za stimulisanje rasta kod pacijenata sa akutnim teškim oboljenjima praćenim komplikacijama posle operacije na otvorenom srcu, abdominalne hirurške intervencije, politraumatskih povreda, akutne respiratorne insuficijencije ili sličnih stanja.

Somatropin ne treba koristiti ako postoji proliferativna ili preproliferativna dijabetička retinopatija.

Kod dece sa hroničnim oboljenjem bubrega lečenje somatropinom mora biti obustavljeno u slučaju transplantacije bubrega.

Posebna upozorenja

Lečenje se mora sprovoditi pod redovnim nadzorom lekara koji ima iskustva u dijagnostici i lečenju pacijenata sa deficijencijom hormona rasta.

Maksimalna preporučena doza ne sme biti prekoračena (videti odeljak 4.2). Neoplazme

Pacijenti sa intra ili ekstrakranijalnom neoplazijom u remisiji koji su na terapiji hormonom rasta treba da idu na detaljne i redovne kontrole kod lekara.

Pacijente sa sekundarnom deficijencijom hormona rasta nastalom zbog intrakranijalnog tumora treba redovno pregledati radi otkrivanja progresije ili ponovne pojave osnovne bolesti.

Ukoliko su pacijenti imali tumor u detinjstvu i kasnije bili na terapiji somatropinom, postoji povećani rizik za nastanak novog tumora. Intrakranijalni tumori, naročito meningiomi, kod pacijenata koji su podvrgavani radijacionoj terapiji glave za prve neoplazme, su bili najčešći slučajevi kod kojih su se javljale sekundarne neoplazme.

Prader-Willi sindrom

Somatropin nije indikovan za dugotrajno lečenje pedijatrijskih pacijenata koji imaju problem sa rastom zbog genetski potvrđenog Prader-Willi sindroma, izuzev ukoliko je i kod njih utvrđena dijagnoza deficijencije hormona rasta. Postoje izveštaji o apneji tokom sna i iznenadnoj smrti na početku lečenja hormonom rasta

kod dece sa Prader-Willi sindromom koja su imala jedan ili više faktora rizika: izraženu gojaznost, anamnezu o opstrukciji gornjih disajnih puteva ili apneji tokom sna, ili nedefinisanu respiratornu infekciju.

Leukemija

Leukemija je prijavljena kod malog broja pacijenata sa deficijencijom hormona rasta, od kojih su neki bili na terapiji somatropinom. Međutim, nema dokaza da je incidencija leukemije veća kod pacijenata koji su primali hormon rasta, a koji već nemaju neki faktor rizika.

Osetljivost na insulin

Pošto somatropin može redukovati osetljivost na insulin, neophodno je kod pacijenata pratiti toleranciju na glukozu. Kod pacijenata sa dijabetesom, može biti neophodno ponovo podesiti dozu insulina posle uvođenja terapije lekom koji sadrži somatropin. Pacijente sa dijabetesom ili intolerancijom na glukozu treba redovno pratiti tokom terapije somatropinom.

Retinopatija

Stabilna prateća retinopatija nije razlog za prekid terapije somatropinom.

Funkcija štitaste žlezde

Hormon rasta povećava ekstratiroidnu konverziju T4 u T3 i može demaskirati incipijentni hipotiroidizam. Zbog toga je neophodno pratiti funkciju štitaste žlezde kod svih pacijenata. Kod pacijenata sa hipopituitarizmom, neophodno je pažljivo pratiti standardnu supstitucionu terapiju u slučaju kada se uvodi terapija somatropinom.

Benigna intrakranijalna hipertenzija

U slučaju teške rekurentne glavobolje, problema sa vidom, mučnine (nauzeje) i/ili povraćanja, preporučuje se pregled očnog dna na edem papile. Ukoliko se utvrdi postojanje edema papile vrlo verovatno se može potvrditi dijagnoza benigne intrakranijalne hipertenzije (pseudotumor cerebri) i u tom slučaju, ukoliko je potrebno, treba prekinuti terapiju lekom Saizen. Trenutno nema dovoljno podataka za donošenje kliničkih vodiča kako postupati u slučajevima kada je intrakranijalna hipertenzija sanirana. Ukoliko se ponovo započne terapija hormonom rasta, potrebno je pažljivo praćenje simptoma intrakranijalne hipertenzije.

Pankreatitis

Iako redak, pankreatitis treba takođe uzeti u obzir kod pacijenata na terapiji somatropinom, pogotovu kod dece kod kojih postoji abdominalni bol.

Skolioza

Poznato je da je skolioza češća kod nekih grupa pacijenata lečenih somatropinom, npr. kod Tarnerovog sindroma. Pored toga, brz rast kod bilo kojeg deteta može prouzrokovati progresiju skolioze. Nije pokazano da somatropin povećava učestalost ili težinu skolioze. Znake skolioze treba pratiti tokom lečenja.

Antitela

Kao kod svih lekova koji sadrže somatropin, mali procenat pacijenata može da razvije antitela na somatropin. Vezujući kapacitet ovih antitela je mali i ne utiče na dinamiku rasta. Testiranje na postojanje antitela na somatropin treba sprovesti kod svih pacijenata koji ne reaguju na terapiju somatropinom.

Skliznuće glave butne kosti

Skliznuće glave butne kosti je često udruženo sa endokrinim poremećajima kao što su deficijencija hormona rasta i hipotiroidizam, kao i sa naglim ubrzanjem rasta. Kod dece na terapiji hormonom rasta, skliznuće glave butne kosti može biti posledica bazičnih endokrinih poremećaja ili ubrzanog rasta usled primenjene terapije. Ubrzani rast može povećati rizik pojave problema vezanih za zglobove, pri čemu je zglob kuka posebno izložen naprezanju u periodu ubrzanog rasta tokom puberteta. Lekari i roditelji treba da budu oprezni ukoliko kod deteta koje je na terapiji lekom Saizen primete da dete hramlje ili se dete žali na bol u kuku ili kolenu.

Poremećaj rasta usled hroničnog bubrežnog oboljenja

Pacijente sa poremećajem rasta usled hroničnog bubrežnog oboljenja treba redovno pregledati da bi se utvrdila eventualna progresija bubrežne distrofije. Skliznuće glave butne kosti ili avaskularna nekroza glave

femura se javljaju kod dece sa odmaklom renalnom distrofijom i nije utvrđeno da li na ove probleme utiče terapija hormonom rasta. Neophodno je uraditi rendgenski snimak kuka pre početka terapije.

Kod dece sa hroničnom bolešću bubrega, renalna funkcija treba da se smanji do ispod 50% od normalne da bi se uvela terapija. Kako bi su utvrdio poremećaj rasta, rast treba pratiti godinu dana pre uvođenja terapije. Tokom terapije treba sprovoditi konzervativno lečenje bubrežne insuficijencije (što uključuje praćenje acidoze, hiperparatiroidizma i nutritivnog statusa godinu dana pre uvođenja terapije). Terapiju treba prekinutu kada se uradi transplantaciji bubrega.

Dece koja su rođena mala za datu gestacijsku starost (SGA)

Kod dece koja su rođena mala za datu gestacijsku starost (SGA) neophodno je prvo isključiti druge medicinske razloge kao i eventualnu terapiju koji mogu objasniti poremećaj rasta pre početka terapije lekom Saizen.

Kod dece koja su rođena mala za datu gestacijsku starost (SGA) preporučuje se merenje nivoa insulina posle gladovanja kao i glikemije pre početka terapije, a nakon uvođenja terapije jednom godišnje. Kod pacijenata sa povećanim rizikom za pojavu dijabetes melitusa (na primer prisustvo šećerne bolesti u porodici, gojaznost, uvećan indeks telesne mase, izražena insulinska rezistencija, akantozis nigrikans) treba uraditi oralni test na toleranciju glukoze (OGTT). Ukoliko se otkrije dijabetes, hormon rasta ne treba davati.

Kod dece koja su rođena mala za datu gestacijsku starost (SGA) preporučuje se merenje IGF-1 nivoa pre početka tretmana i dva puta godišnje posle toga. Ukoliko se na ponovljenim merenjima utvrdi da su IGF-1 nivoi iznad +2 SD u poređenju sa referentnim vrednostima za dati uzrast i period puberteta, IGF- 1/IGFBP-3 odnos treba uzeti u obzir prilikom razmatranja podešavanja doze.

Iskustvo u započinjanju terapije kod SGA pacijenata u periodu neposredno pre puberteta je ograničeno. Zbog toga se ne preporučuje početak terapije u tom periodu. Iskustvo sa SGA pacijentima sa Silver- Russel sindromom je ograničeno.

Napredak u visini postignut terapijom somatropinom kod SGA pacijenata može biti izgubljen ukoliko se sa terapijom prekine pre nego što se dostigne željena visina.

Zadržavanje tečnosti

Kod odraslih se može očekivati pojava zadržavanja tečnosti tokom terapije hormonom rasta.

U slučaju perzistentnih edema ili teške parestezije neophodno je smanjiti dozu kako bi se izbegao sindrom karpalnog tunela.

Ozbiljno akutno oboljenje

Kod svih pacijenata kod kojih postoji ozbiljno akutno oboljenje, moguća korist od lečenja somatropinom se mora proceniti u odnosu na potencijalne rizike.

Interakcija sa glukokortikoidima

Iniciranje supstitucije hormona rasta može da razotkrije sekundarnu insuficijenciju nadbubrežne žlezde kod nekih pacijenata, smanjenjem aktivnosti 11b-hidroksisteroid dehidrogenaze tipa 1 (11β-HSD1), enzima koji konvertuje neaktivni kortizon u kortizol i može biti neophodna supstitucija glukokortikoida. Iniciranje somatropina kod pacijenata koji primaju supstitucionu terapiju glukokortikoida može da dovede do manifestacije nedostatka kortizola. Može biti neophodno podešavanje doze glukokortikoida (videti odeljak 4.5).

Primena sa oralnom terapijom estrogena

Ako žena koja uzima somatropin započinje oralnu terapiju estrogenom, možda treba povećati dozu somatropina kako bi se održao nivo IGF-1 u serumu unutar normalnog raspona za dob. Nasuprot tome, ako žena na somatropinu prekida oralnu terapiju estrogenom, doza somatropina može se smanjiti kako bi se izbegao višak hormona rasta i/ili neželjena dejstva (videti odeljak 4.5).

Opšte

Mesto injektovanja treba menjati radi prevencije lipoatrofije.

Nedostatak hormona rasta kod odraslih je doživotno stanje i treba ga tretirati u skladu sa tim, međutim iskustva sa pacijenatima preko 60 godina i iskustva sa pacijentima na dugotrajnoj terapiji su ograničena.

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po ulošku, tj. suštinski je bez natrijuma.

Interakcije

Istovremena upotreba glukokortikoida usporava delovanje lekova koji sadrže somatropin na stimulisanje rasta. Neophodno je pažljivo prilagoditi terapiju glukokortikoidima kod pacijenata sa nedostatkom ACTH, kako bi se izbegao svaki inhibitorni uticaj na hormon rasta.

Hormon rasta smanjuje konverziju kortizona u kortizol i može demaskirati ranije neotkriveni centralni hipoadrenalizam ili učiniti neefikasnim niske doze supstitucije glukokortikoida (videti odeljak 4.4).

Kod žena koje su na supstitucionoj peroralnoj estrogenskoj terapiji, možda će biti potrebne više doze hormona rasta kako bi se postigao cilj lečenja (videti odeljak 4.4).

Podaci jedne studije interakcije sprovedene na odraslim pacijentima sa nedostatkom hormona rasta sugerišu da primena somatropina može povećati klirens onih jedinjenja za koje se zna da se metoblišu pomoću izoenzima citohrom P450. Klirens jedinjenja koja se metabolišu pomoću P450 3A4 (na primer seksualni steroidi, kortikosteroidi, antikonvulzivi i ciklosporin) može se značajno povećati, snižavajući nivoe ovih jedinjenja u plazmi. Klinički značaj ovoga nije poznat.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni somatropinu kod trudnica ograničeni. Iz reproduktivnih studija sprovedenih na životinjama sa lekovima koji sadrže somatropin nisu dobijeni dokazi o povećanju rizika za pojavu neželjenih reakcija na embrion ili fetus (videti odeljak 5.3). Zbog toga se primena lekova koji sadrže somatropin ne preporučuje tokom trudnoće,i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje:

Nisu sprovedene kliničke studije sa somatropinom kod žena koje doje. Nije poznato da li se somatropin izlučuje u majčino mleko. Zbog toga treba biti oprezan ukoliko se somatropin primenjuje kod dojilja.

Plodnost

Pretklinička ispitivanja toksičnosti su pokazala da rekombinantni humani hormon rasta nije doveo do neželjenih reakcija na plodnost kod muškog i ženskog pola (videti odeljak 5.3).

Upravljanje vozilom

Lekovi koji sadrže somatropin nemaju uticaja na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva

Kod 10% pacijenata se može pojaviti crvenilo i svrab na mestu primene.

Zadržavanje tečnosti se može očekivati tokom terapije hormonom rasta kod odraslih. Edem, oticanje zglobova, artralgije, mijalgije i parestezije mogu biti klinička manifestacija zadržavanja tečnosti. Međutim, ovi simptomi/znaci su obično prolazni i zavise od primenjene doze.

Kod odraslih pacijenata sa deficijencijom hormona rasta, koja je dijagnostikovana u detinjstvu, postoji manje prijavljenih neželjenih dejstava nego kod odraslih kod kojih je deficijencija otkrivena u odraslom dobu.

Kod malog procenta pacijenata može doći do pojave antitela na somatropin;, kapacitet vezivanja antitela je bio nizak i nije uticao na rast, izuzev kod pacijenata sa genskim delecijama. U veoma retkim slučajevima kada je nizak rast uzrokovan delecijom u genskom kompleksu hormona rasta, lečenje hormonom rasta može indukovati porast antitela koja usporavaju rast.

Leukemija je prijavljena kod malog broja pacijenata sa deficijencijom hormona rasta, od kojih su neki bili na terapiji somatropinom. Međutim, nema dokaza da je incidencija leukemije veća kod pacijenata koji su primali hormon rasta, a koji već nemaju neki faktor rizika.

Neželjene reakcije navedene u nastavku su klasifikovane na osnovu njihove učestalosti pojavljivanja kao: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do

<1/1000), veoma retko (<1/10000).

U okviru učestalosti javljanja, neželjena dejstva su prikazana na osnovu opadajuće ozbiljnosti.

Klasa sistema organa Često(≥1/100 <1/10) Povremeno (≥1/1000 do<1/100) Veoma retko (<1/10000) nepoznato
Poremećajinervnog sistema Glavobolja(izolovana) Sindrom karpalnog tunela (kod odraslih) Idiopatska intrakranijalna hipertenzija (benigna intrakranijalna hipertenzija) Sindrom karpalnog tunela (kod dece)
Poremećaji mišićno- koštanog i vezivnog tkiva Skliznuće glave butne kosti (Epiphysiolysis capitis femoris), ili avaskularna nekroza glave femura
Poremećaji imunskog sistema Lokalizovane i generalizovane reakcije preosetljivosti
Endokriniporemećaji Hipotiroidizam
Poremećaji metabolizma i ishrane Kod odraslih: Zadržavanje tečnosti: Periferni edem, ukočenost, artralgija, mijalgija, parestezija Kod dece: Zadržavanje tečnosti: Periferni edem, ukočenost, artralgija, mijalgija, parestezija Insulinska rezistencija može dovesti do hiperinsulinizma i u retkim slučajevima hiperglikemije
Poremećaji reproduktivno g sistema i dojki Ginekomastija
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Reakcije na mestu primene, lokalizovana lipoatrofija, koja se može izbeći promenama mesta injekcije
Gastrointestin alni poremećaji Pankreatitis

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Davanje viših doza od preporučene može izazvati neželjena dejstva. Predoziranje može dovesti do hipoglikemije i posledično do hiperglikemije. Dodatno, predoziranje somatropinom će verovatno dovesti do zadržavanja tečnosti u organizmu.

injekcija

Somatropin rastvor za injekciju uložak, 1 po 1.5 ml (8 mg/ml)

somatropin rastvor za injekciju uložak, 1 po 1.5 ml (8 mg/ml)

Zaštićeno ime leka: SAIZEN

Merck Serono S.P.A, Italija

DDD: 2 i.j.

Indikacija: 1. Nizak rast prouzrokovan nedovoljnim lučenjem ili izostankom lučenja hormona rasta ( E23.0 ), samo kod dece,
2. Turnerov sindrom ( Q96 ), samo kod dece,
3. Kao supstituciona terapija kod osoba sa urođenim ili stečenim deficitom hormona rasta ( hipopituitarizam ) ( E23.0 ),
4. Deca rođena mala za određeno gestaciono doba ( SGA ), intrauterusni zastoj u rastenju ( P05.1 ).

Napomena o leku: Lek se u terapiju uvodi na osnovu mišljenja endokrinologa.

 

injekcija

Somatropin rastvor za injekciju uložak, 1 po 1.03 ml (5.83 mg/ml)

somatropin rastvor za injekciju uložak, 1 po 1.03 ml (5.83 mg/ml)

Zaštićeno ime leka: SAIZEN

Merck Serono S.P.A, Italija

DDD: 2 i.j.

Indikacija: 1. Nizak rast prouzrokovan nedovoljnim lučenjem ili izostankom lučenja hormona rasta ( E23.0 ), samo kod dece,
2. Turnerov sindrom ( Q96 ), samo kod dece,
3. Kao supstituciona terapija kod osoba sa urođenim ili stečenim deficitom hormona rasta ( hipopituitarizam ) ( E23.0 ),
4. Deca rođena mala za određeno gestaciono doba ( SGA ), intrauterusni zastoj u rastenju ( P05.1 ).

Napomena o leku: Lek se u terapiju uvodi na osnovu mišljenja endokrinologa.

Terapijske indikacije

Lek Saizen je indikovan u lečenju: Dece i adolescenata:

  • Poremećaj rasta kod dece koji je uzrokovan smanjenjem ili odsustvom sekrecije endogenog hormona rasta.
  • Poremećaj rasta kod devojčica sa gonadalnom disgenezom (Turner-ov sindrom), potvrđenom analizom hromozoma.
  • Poremećaj rasta kod dece koja su u periodu pre puberteta, usled hronične bubrežne insuficijencije.
  • Poremećaj rasta (trenutna visina SDS < -2,5 i prilagođena visina roditelja SDS < -1) kod dece koja su niska, a rođena mala za datu gestacijsku starost (SGA) sa težinom i/ili dužinom pri rođenju ispod -2SD, a koja nisu uspela da nadoknade rast (HV SDS <0 tokom poslednje godine) do uzrasta od 4 godine ili kasnije.

    Odraslih:

  • Terapija nadoknade kod odraslih sa izraženom deficijencijom hormona, dijagnostikovanom samo jednim dinamičkim testom za utvrđivanje deficijencije hormona

    rasta. Pacijenti takođe moraju da ispunjavaju sledeće kriterijume:

  • Poremećaj nastao u detinjstvu

    Pacijenti kojima je deficijencija hormona rasta dijagnostikovana u detinjstvu, moraju se ponovo testirati i nedostatak hormona rasta mora biti potvrđen pre početka terapije lekom Saizen.

  • Poremećaj nastao kod odrasle osobe

    Pacijenti moraju imati nedostatak hormona rasta koji je posledica bolesti hipotalamusa ili hipofize i potvrđen nedostatak najmanje još jednog hormona (izuzev prolaktina) i uvedenu odgovarajuću supstitucionu terapiju, pre nego što može da počne supstituciona terapija hormonom rasta.

Doziranje i način primene

Lek Saizen je namenjen za višekratno doziranje kod jednog pacijenta. Lek Saizen treba dati pre spavanja i to:

Deca i adolescenti:

Doziranje leka Saizen treba da bude individualno za svakog pacijenta, a zasnovano na veličini telesne površine ili telesnoj masi.

  • Nizak rast zbog neadekvatnog lučenja prirodnog hormona rasta:

    0,7-1,0 mg/m2 površine tela dnevno ili 0,025-0,035 mg/kg telesne mase dnevno potkožnom injekcijom

  • Poremećaj rasta kod devojčica zbog gonadalne disgeneze (Turner-ov sindrom):

    1,4 mg/m2 površine tela dnevno ili 0,045-0,050 mg/kg telesne mase dnevno potkožnom injekcijom. Udružena terapija sa neandrogenim anaboličkim steroidima kod pacijenata sa Turner- ovim sindromom

    može pojačati rast.

  • Poremećaj rasta kod dece koja se nalaze u periodu pre puberteta usled hronične insuficijencije bubrega:

    1,4 mg/m2 površine tela dnevno, što je približno jednako 0,045-0,050 mg/kg telesne mase dnevno,

    potkožnom injekcijom

  • Poremećaj rasta kod dece koja su rođena mala za datu gestacijsku starost (SGA):

Preporučena dnevna doza je 0,035 mg/kg telesne mase dnevno (ili 1 mg/m2/dan) potkožnom injekcijom.

Lečenje treba da se prekine kada pacijent dostigne zadovoljavajuću visinu, ili ako se epifize zatvore.

Za poremećaj rasta kod dece koja su rođena mala za datu gestacijsku starost (SGA), preporučuje se terapija sve dok se ne postigne željena visina. Terapiju treba prekinuti posle prve godine ako je brzina rasta SDS ispod +1. Terapiju treba prekinuti kada se dostigne konačna visina (definisana kao brzina rastenja <2 cm/godišnje), i ukoliko se utvrdi da je starost kostiju >14 godina (devojčice) ili >16 godina (dečaci), što odgovara zatvaranju epifizalnih ploča.

Odrasli:

– Nedostatak hormona rasta kod odraslih

Na početku terapije somatropinom, preporučuje se davanje niskih doza od 0,15-0,30 mg potkožnom injekcijom. Dozu treba postepeno prilagođavati, uz kontrolu vrednosti IGF-1 (Insulin Growth Factor 1). Najviša preporučena doza hormona rasta retko dostiže 1,0 mg/dan. Preporuka je da uvek treba davati najnižu dozu koja daje rezultat.

Kod žena mogu biti potrebne više doze nego kod muškaraca, dok muškarci pokazuju povećanu osetljivost na IGF-1 tokom vremena. To znači da postoji rizik da su žene, posebno one na terapiji oralnim estrogenom, nedovoljno lečene, dok su muškarci prekomerno lečeni.

Kod starijih ili kod pacijenata sa prekomernom telesnom masom, moguće je da su potrebne niže doze.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega ili jetre

Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljku 5.2, ali nema preporuka u vezi doziranja.

Način primene

Prilikom primene leka Saizen treba se pridržavati uputstava datih u pakovanju i u uputstvu za primenu izabranog injektora: Cool.click 2™,Easypode™ ili Aluetta™ pen injektora.

Easypode autoinjektor mogu koristit deca uzrasta 7 godina i više, kao i odrasli. Odrasli moraju uvek nadgledati upotrebu uređaja od strane dece.

Za uputstvo za rukovanje videti odeljak 6.6.

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supsatncu ili na bilo koji od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Somatropin ne treba koristiti za stimulisanje rasta kod dece sa zatvorenim epifizama.

Somatropin ne treba koristiti ako postoji bilo koji dokaz o postojanju malignih tumora. Intrakranijalne neoplazme moraju biti neaktivne i antitumorska terapija treba da je završena pre početka terapije. Ukoliko postoji dokaz o rastu tumora, terapiju treba prekinuti.

Somatropin ne treba koristiti za stimulisanje rasta kod pacijenata sa akutnim teškim oboljenjima praćenim komplikacijama posle operacije na otvorenom srcu, abdominalne hirurške intervencije, politraumatskih povreda, akutne respiratorne insuficijencije ili sličnih stanja.

Somatropin ne treba koristiti ako postoji proliferativna ili preproliferativna dijabetička retinopatija.

Kod dece sa hroničnim oboljenjem bubrega lečenje somatropinom mora biti obustavljeno u slučaju transplantacije bubrega.

Posebna upozorenja

Lečenje se mora sprovoditi pod redovnim nadzorom lekara koji ima iskustva u dijagnostici i lečenju pacijenata sa deficijencijom hormona rasta.

Maksimalna preporučena doza ne sme biti prekoračena (videti odeljak 4.2). Neoplazme

Pacijenti sa intra ili ekstrakranijalnom neoplazijom u remisiji koji su na terapiji hormonom rasta treba da idu na detaljne i redovne kontrole kod lekara.

Pacijente sa sekundarnom deficijencijom hormona rasta nastalom zbog intrakranijalnog tumora treba redovno pregledati radi otkrivanja progresije ili ponovne pojave osnovne bolesti.

Ukoliko su pacijenti imali tumor u detinjstvu i kasnije bili na terapiji somatropinom, postoji povećani rizik za nastanak novog tumora. Intrakranijalni tumori, naročito meningiomi, kod pacijenata koji su podvrgavani radijacionoj terapiji glave za prve neoplazme, su bili najčešći slučajevi kod kojih su se javljale sekundarne neoplazme.

Prader-Willi sindrom

Somatropin nije indikovan za dugotrajno lečenje pedijatrijskih pacijenata koji imaju problem sa rastom zbog genetski potvrđenog Prader-Willi sindroma, izuzev ukoliko je i kod njih utvrđena dijagnoza deficijencije hormona rasta. Postoje izveštaji o apneji tokom sna i iznenadnoj smrti na početku lečenja hormonom rasta

kod dece sa Prader-Willi sindromom koja su imala jedan ili više faktora rizika: izraženu gojaznost, anamnezu o opstrukciji gornjih disajnih puteva ili apneji tokom sna, ili nedefinisanu respiratornu infekciju.

Leukemija

Leukemija je prijavljena kod malog broja pacijenata sa deficijencijom hormona rasta, od kojih su neki bili na terapiji somatropinom. Međutim, nema dokaza da je incidencija leukemije veća kod pacijenata koji su primali hormon rasta, a koji već nemaju neki faktor rizika.

Osetljivost na insulin

Pošto somatropin može redukovati osetljivost na insulin, neophodno je kod pacijenata pratiti toleranciju na glukozu. Kod pacijenata sa dijabetesom, može biti neophodno ponovo podesiti dozu insulina posle uvođenja terapije lekom koji sadrži somatropin. Pacijente sa dijabetesom ili intolerancijom na glukozu treba redovno pratiti tokom terapije somatropinom.

Retinopatija

Stabilna prateća retinopatija nije razlog za prekid terapije somatropinom.

Funkcija štitaste žlezde

Hormon rasta povećava ekstratiroidnu konverziju T4 u T3 i može demaskirati incipijentni hipotiroidizam. Zbog toga je neophodno pratiti funkciju štitaste žlezde kod svih pacijenata. Kod pacijenata sa hipopituitarizmom, neophodno je pažljivo pratiti standardnu supstitucionu terapiju u slučaju kada se uvodi terapija somatropinom.

Benigna intrakranijalna hipertenzija

U slučaju teške rekurentne glavobolje, problema sa vidom, mučnine (nauzeje) i/ili povraćanja, preporučuje se pregled očnog dna na edem papile. Ukoliko se utvrdi postojanje edema papile vrlo verovatno se može potvrditi dijagnoza benigne intrakranijalne hipertenzije (pseudotumor cerebri) i u tom slučaju, ukoliko je potrebno, treba prekinuti terapiju lekom Saizen. Trenutno nema dovoljno podataka za donošenje kliničkih vodiča kako postupati u slučajevima kada je intrakranijalna hipertenzija sanirana. Ukoliko se ponovo započne terapija hormonom rasta, potrebno je pažljivo praćenje simptoma intrakranijalne hipertenzije.

Pankreatitis

Iako redak, pankreatitis treba takođe uzeti u obzir kod pacijenata na terapiji somatropinom, pogotovu kod dece kod kojih postoji abdominalni bol.

Skolioza

Poznato je da je skolioza češća kod nekih grupa pacijenata lečenih somatropinom, npr. kod Tarnerovog sindroma. Pored toga, brz rast kod bilo kojeg deteta može prouzrokovati progresiju skolioze. Nije pokazano da somatropin povećava učestalost ili težinu skolioze. Znake skolioze treba pratiti tokom lečenja.

Antitela

Kao kod svih lekova koji sadrže somatropin, mali procenat pacijenata može da razvije antitela na somatropin. Vezujući kapacitet ovih antitela je mali i ne utiče na dinamiku rasta. Testiranje na postojanje antitela na somatropin treba sprovesti kod svih pacijenata koji ne reaguju na terapiju somatropinom.

Skliznuće glave butne kosti

Skliznuće glave butne kosti je često udruženo sa endokrinim poremećajima kao što su deficijencija hormona rasta i hipotiroidizam, kao i sa naglim ubrzanjem rasta. Kod dece na terapiji hormonom rasta, skliznuće glave butne kosti može biti posledica bazičnih endokrinih poremećaja ili ubrzanog rasta usled primenjene terapije. Ubrzani rast može povećati rizik pojave problema vezanih za zglobove, pri čemu je zglob kuka posebno izložen naprezanju u periodu ubrzanog rasta tokom puberteta. Lekari i roditelji treba da budu oprezni ukoliko kod deteta koje je na terapiji lekom Saizen primete da dete hramlje ili se dete žali na bol u kuku ili kolenu.

Poremećaj rasta usled hroničnog bubrežnog oboljenja

Pacijente sa poremećajem rasta usled hroničnog bubrežnog oboljenja treba redovno pregledati da bi se utvrdila eventualna progresija bubrežne distrofije. Skliznuće glave butne kosti ili avaskularna nekroza glave

femura se javljaju kod dece sa odmaklom renalnom distrofijom i nije utvrđeno da li na ove probleme utiče terapija hormonom rasta. Neophodno je uraditi rendgenski snimak kuka pre početka terapije.

Kod dece sa hroničnom bolešću bubrega, renalna funkcija treba da se smanji do ispod 50% od normalne da bi se uvela terapija. Kako bi su utvrdio poremećaj rasta, rast treba pratiti godinu dana pre uvođenja terapije. Tokom terapije treba sprovoditi konzervativno lečenje bubrežne insuficijencije (što uključuje praćenje acidoze, hiperparatiroidizma i nutritivnog statusa godinu dana pre uvođenja terapije). Terapiju treba prekinutu kada se uradi transplantaciji bubrega.

Dece koja su rođena mala za datu gestacijsku starost (SGA)

Kod dece koja su rođena mala za datu gestacijsku starost (SGA) neophodno je prvo isključiti druge medicinske razloge kao i eventualnu terapiju koji mogu objasniti poremećaj rasta pre početka terapije lekom Saizen.

Kod dece koja su rođena mala za datu gestacijsku starost (SGA) preporučuje se merenje nivoa insulina posle gladovanja kao i glikemije pre početka terapije, a nakon uvođenja terapije jednom godišnje. Kod pacijenata sa povećanim rizikom za pojavu dijabetes melitusa (na primer prisustvo šećerne bolesti u porodici, gojaznost, uvećan indeks telesne mase, izražena insulinska rezistencija, akantozis nigrikans) treba uraditi oralni test na toleranciju glukoze (OGTT). Ukoliko se otkrije dijabetes, hormon rasta ne treba davati.

Kod dece koja su rođena mala za datu gestacijsku starost (SGA) preporučuje se merenje IGF-1 nivoa pre početka tretmana i dva puta godišnje posle toga. Ukoliko se na ponovljenim merenjima utvrdi da su IGF-1 nivoi iznad +2 SD u poređenju sa referentnim vrednostima za dati uzrast i period puberteta, IGF- 1/IGFBP-3 odnos treba uzeti u obzir prilikom razmatranja podešavanja doze.

Iskustvo u započinjanju terapije kod SGA pacijenata u periodu neposredno pre puberteta je ograničeno. Zbog toga se ne preporučuje početak terapije u tom periodu. Iskustvo sa SGA pacijentima sa Silver- Russel sindromom je ograničeno.

Napredak u visini postignut terapijom somatropinom kod SGA pacijenata može biti izgubljen ukoliko se sa terapijom prekine pre nego što se dostigne željena visina.

Zadržavanje tečnosti

Kod odraslih se može očekivati pojava zadržavanja tečnosti tokom terapije hormonom rasta.

U slučaju perzistentnih edema ili teške parestezije neophodno je smanjiti dozu kako bi se izbegao sindrom karpalnog tunela.

Ozbiljno akutno oboljenje

Kod svih pacijenata kod kojih postoji ozbiljno akutno oboljenje, moguća korist od lečenja somatropinom se mora proceniti u odnosu na potencijalne rizike.

Interakcija sa glukokortikoidima

Iniciranje supstitucije hormona rasta može da razotkrije sekundarnu insuficijenciju nadbubrežne žlezde kod nekih pacijenata, smanjenjem aktivnosti 11b-hidroksisteroid dehidrogenaze tipa 1 (11β-HSD1), enzima koji konvertuje neaktivni kortizon u kortizol i može biti neophodna supstitucija glukokortikoida. Iniciranje somatropina kod pacijenata koji primaju supstitucionu terapiju glukokortikoida može da dovede do manifestacije nedostatka kortizola. Može biti neophodno podešavanje doze glukokortikoida (videti odeljak 4.5).

Primena sa oralnom terapijom estrogena

Ako žena koja uzima somatropin započinje oralnu terapiju estrogenom, možda treba povećati dozu somatropina kako bi se održao nivo IGF-1 u serumu unutar normalnog raspona za dob. Nasuprot tome, ako žena na somatropinu prekida oralnu terapiju estrogenom, doza somatropina može se smanjiti kako bi se izbegao višak hormona rasta i/ili neželjena dejstva (videti odeljak 4.5).

Opšte

Mesto injektovanja treba menjati radi prevencije lipoatrofije.

Nedostatak hormona rasta kod odraslih je doživotno stanje i treba ga tretirati u skladu sa tim, međutim iskustva sa pacijenatima preko 60 godina i iskustva sa pacijentima na dugotrajnoj terapiji su ograničena.

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po ulošku, tj. suštinski je bez natrijuma.

Interakcije

Istovremena upotreba glukokortikoida usporava delovanje lekova koji sadrže somatropin na stimulisanje rasta. Neophodno je pažljivo prilagoditi terapiju glukokortikoidima kod pacijenata sa nedostatkom ACTH, kako bi se izbegao svaki inhibitorni uticaj na hormon rasta.

Hormon rasta smanjuje konverziju kortizona u kortizol i može demaskirati ranije neotkriveni centralni hipoadrenalizam ili učiniti neefikasnim niske doze supstitucije glukokortikoida (videti odeljak 4.4).

Kod žena koje su na supstitucionoj peroralnoj estrogenskoj terapiji, možda će biti potrebne više doze hormona rasta kako bi se postigao cilj lečenja (videti odeljak 4.4).

Podaci jedne studije interakcije sprovedene na odraslim pacijentima sa nedostatkom hormona rasta sugerišu da primena somatropina može povećati klirens onih jedinjenja za koje se zna da se metoblišu pomoću izoenzima citohrom P450. Klirens jedinjenja koja se metabolišu pomoću P450 3A4 (na primer seksualni steroidi, kortikosteroidi, antikonvulzivi i ciklosporin) može se značajno povećati, snižavajući nivoe ovih jedinjenja u plazmi. Klinički značaj ovoga nije poznat.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni somatropinu kod trudnica ograničeni. Iz reproduktivnih studija sprovedenih na životinjama sa lekovima koji sadrže somatropin nisu dobijeni dokazi o povećanju rizika za pojavu neželjenih reakcija na embrion ili fetus (videti odeljak 5.3). Zbog toga se primena lekova koji sadrže somatropin ne preporučuje tokom trudnoće,i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje:

Nisu sprovedene kliničke studije sa somatropinom kod žena koje doje. Nije poznato da li se somatropin izlučuje u majčino mleko. Zbog toga treba biti oprezan ukoliko se somatropin primenjuje kod dojilja.

Plodnost

Pretklinička ispitivanja toksičnosti su pokazala da rekombinantni humani hormon rasta nije doveo do neželjenih reakcija na plodnost kod muškog i ženskog pola (videti odeljak 5.3).

Upravljanje vozilom

Lekovi koji sadrže somatropin nemaju uticaja na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva

Kod 10% pacijenata se može pojaviti crvenilo i svrab na mestu primene.

Zadržavanje tečnosti se može očekivati tokom terapije hormonom rasta kod odraslih. Edem, oticanje zglobova, artralgije, mijalgije i parestezije mogu biti klinička manifestacija zadržavanja tečnosti. Međutim, ovi simptomi/znaci su obično prolazni i zavise od primenjene doze.

Kod odraslih pacijenata sa deficijencijom hormona rasta, koja je dijagnostikovana u detinjstvu, postoji manje prijavljenih neželjenih dejstava nego kod odraslih kod kojih je deficijencija otkrivena u odraslom dobu.

Kod malog procenta pacijenata može doći do pojave antitela na somatropin;, kapacitet vezivanja antitela je bio nizak i nije uticao na rast, izuzev kod pacijenata sa genskim delecijama. U veoma retkim slučajevima kada je nizak rast uzrokovan delecijom u genskom kompleksu hormona rasta, lečenje hormonom rasta može indukovati porast antitela koja usporavaju rast.

Leukemija je prijavljena kod malog broja pacijenata sa deficijencijom hormona rasta, od kojih su neki bili na terapiji somatropinom. Međutim, nema dokaza da je incidencija leukemije veća kod pacijenata koji su primali hormon rasta, a koji već nemaju neki faktor rizika.

Neželjene reakcije navedene u nastavku su klasifikovane na osnovu njihove učestalosti pojavljivanja kao: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do

<1/1000), veoma retko (<1/10000).

U okviru učestalosti javljanja, neželjena dejstva su prikazana na osnovu opadajuće ozbiljnosti.

Klasa sistema organa Često(≥1/100 <1/10) Povremeno (≥1/1000 do<1/100) Veoma retko (<1/10000) nepoznato
Poremećajinervnog sistema Glavobolja(izolovana) Sindrom karpalnog tunela (kod odraslih) Idiopatska intrakranijalna hipertenzija (benigna intrakranijalna hipertenzija) Sindrom karpalnog tunela (kod dece)
Poremećaji mišićno- koštanog i vezivnog tkiva Skliznuće glave butne kosti (Epiphysiolysis capitis femoris), ili avaskularna nekroza glave femura
Poremećaji imunskog sistema Lokalizovane i generalizovane reakcije preosetljivosti
Endokriniporemećaji Hipotiroidizam
Poremećaji metabolizma i ishrane Kod odraslih: Zadržavanje tečnosti: Periferni edem, ukočenost, artralgija, mijalgija, parestezija Kod dece: Zadržavanje tečnosti: Periferni edem, ukočenost, artralgija, mijalgija, parestezija Insulinska rezistencija može dovesti do hiperinsulinizma i u retkim slučajevima hiperglikemije
Poremećaji reproduktivno g sistema i dojki Ginekomastija
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Reakcije na mestu primene, lokalizovana lipoatrofija, koja se može izbeći promenama mesta injekcije
Gastrointestin alni poremećaji Pankreatitis

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Davanje viših doza od preporučene može izazvati neželjena dejstva. Predoziranje može dovesti do hipoglikemije i posledično do hiperglikemije. Dodatno, predoziranje somatropinom će verovatno dovesti do zadržavanja tečnosti u organizmu.

injekcija

Somatropin rastvor za injekciju u ulošku uložak, 1 po 1,5 ml (15mg/1,5ml)

somatropin rastvor za injekciju u ulošku uložak, 1 po 1,5 ml (15mg/1,5ml)

Zaštićeno ime leka: OMNITROPE

Sandoz GMBH, Austrija

DDD: 2 i.j.

Indikacija: 1. Nizak rast prouzrokovan nedovoljnim lučenjem ili izostankom lučenja hormona rasta ( E23.0 ), samo kod dece,
2. Turnerov sindrom ( Q96 ), samo kod dece,
3. Kao supstituciona terapija kod osoba sa urođenim ili stečenim deficitom hormona rasta ( hipopituitarizam )( E23.0 ),
4. Deca rođena mala za određeno gestaciono doba ( SGA ), intrauterusni zastoj u rastenju ( P05.1 ),
5. Prader – Willi sindrom ( Q87.1 )
6. Usporeni rast kod dece u prepubertetu usled hroničnog oboljenja bubrega (N18.2-N18.9).

Napomena o leku: Lek se u terapiju uvodi na osnovu mišljenja endokrinologa.

Terapijske indikacije

Odojčad, deca i adolescenti

  • Poremećaj rasta usled nedovoljne sekrecije hormona rasta (GH)
  • Poremećaj rasta usled Tarnerovog sindroma
  • Poremećaj rasta usled hronične bubrežne insuficijencije
  • Poremećaj rasta (trenutna visina SDS <-2,5 i visina u odnosu na roditelje SDS<-1, SDS- skor standardne devijacije) kod niske dece/adolescenata koja su rođena mala za gestacijski uzrast (SGA), sa telesnom masom na rođenju i/ili dužinom ispod -2 standardne devijacije (SD), koja nisu uspela da nadoknade zaostajanje u rastu (brzina rasta (HV) SDS<0 tokom poslednje godine) do 4. godine života ili kasnije.
  • Prader-Willi sindrom (PWS), za poboljšanje rasta i telesne konstitucije. Dijagnoza PWS mora biti potvrđena odgovarajućim genetskim testiranjem.

    Odrasli

  • Supstituciona terapija kod odraslih sa izraženom deficijencijom hormona rasta.
  • Početak bolesti u odraslom uzrastu: pacijenti sa teškom deficijencijom hormona rasta povezanom sa deficijencijom drugih hormona (usled poznate hipotalamusne ili hipofizne patologije) i nedostatkom najmanje jednog hormona hipofize koji nije prolaktin.

    Ovi pacijenti moraju se podvrgnuti dinamičkom ispitivanju u cilju potvrđivanja ili isključivanja dijagnoze nedostatka hormona rasta.

  • Početak bolesti u detinjstvu: pacijenti sa deficijencijom hormona rasta u toku detinjstva (usled kongenitalnih, genetskih, stečenih ili idiopatskih uzroka).

Kod pacijenata sa deficijencijom hormona rasta koja je nastupila u detinjstvu, treba ponovo proceniti kapacitet za sekreciju hormona rasta nakon završetka longitudinalnog rasta. Kod pacijenata sa velikom verovatnoćom trajne deficijencije hormona rasta, tj. kongenitalnim uzrokom ili deficijencijom hormona rasta koja je posledica hipotalamusno-hipofiznog oboljenja ili moždanog inzulta, faktor rasta sličan insulinu (IGF-

1) unutar skora standardne devijacije trenutne visine (SDS< -2) nakon najmanje 4 nedelje bez terapije hormonom rasta, treba smatrati dovoljnim dokazom teške deficijencije hormona rasta.

Kod svih ostalih pacijenata potrebno je odrediti IGF-1 i sprovesti jedan test stimulacije hormona rasta.

Doziranje i način primene

Postavljanje dijagnoze, te započinjanje i praćenje terapije somatropinom treba da sprovode lekari sa odgovarajućom specijalizacijom i iskustvom u dijagnostici i terapiji pacijenata sa poremećajem rasta.

Doziranje

Pedijatrijska populacija

Doziranje i raspored primene leka moraju se odrediti pojedinačno za svakog pacijenta.

Poremećaj rasta usled nedovoljne sekrecije hormona rasta kod pedijatrijskih pacijenata

Generalno, preporučuje se doza od 0,025-0,035 mg/kg/dan ili 0,7-1,0 mg/m²/dan. Primenjivane su čak i više doze.

Kada deficijencija hormona rasta nastala u detinjstvu nastavi da traje do adolescencije, lečenje treba nastaviti do postizanja potpunog telesnog razvoja (npr. telesna konstitucija, koštana masa). U cilju praćenja, jedan od terapijskih ciljeva tokom prelaznog perioda je postizanje normalne maksimalne koštane mase definisane kao T- skor > -1 (standardizovano prema prosečnoj maksimalnoj koštanoj masi kod odraslih merenoj dvostrukom apsorpciometrijom X-zraka, uzimajući u obzir pol i etničku pripadnost). Za smernice o doziranju, videti odeljak u nastavku, koji se odnosi na odrasle pacijente.

Prader-Willi sindrom, za poboljšanje rasta i telesne konstitucije kod pedijatrijskih pacijenata

Generalno, preporučuje se doza od 0,035 mg/kg/dan ili 1,0 mg/m²/dan. Ne sme se premašiti dnevna doza od 2,7 mg. Terapiju ne treba primenjivati kod pedijatrijskih pacijenata čija je brzina rasta manja od 1 cm za godinu dana i ako se kod ovih pacijenata bliži zatvaranje epifiza.

Poremećaj rasta kod Tarnerovog sindroma

Preporučuje se doza od 0,045-0,050 mg/kg/dan ili 1,4 mg/m²/dan.

Poremećaj rasta usled hronične bubrežne insuficijencije

Preporučuje se doza od 1,4 mg/m²/dan (0,045-0,050 mg/kg/dan). Ako je brzina rasta suviše mala mogu biti potrebne i veće doze. Nakon 6 meseci terapije može biti potrebna korekcija doze (videti odeljak 4.4).

Poremećaj rasta kod niske dece/adolescenata koja su rođena mala za gestacijsko doba (SGA)

Obično se preporučuje doza od 0,035 mg/kg/dan (1,0 mg/m²/dan) do postizanja konačne visine (videti odeljak 5.1). Terapiju treba prekinuti nakon prve godine terapije ako je brzina rasta SDS<+1. Terapiju treba prekinuti

ako je brzina rasta <2 cm/godina i ako je, što je potrebno potvrditi, koštana starost >14 godina (devojčice) ili >16 godina (dečaci), što odgovara zatvaranju epifiza.

Preporuke za doziranje kod pedijatrijskih pacijenata

Indikacija mg/kg/dan mg/m²/dan
Deficijencija hormona rasta 0,025-0,035 0,7-1,0
Prader-Willi sindrom 0,035 1,0
Tarnerov sindrom 0,045-0,050 1,4
Hronična bubrežna insuficijencija 0,045-0,050 1,4
Deca/ adolescenti rođeni mali za gestacijsko doba (SGA) 0,035 1,0

Nedostatak hormona rasta kod odraslih pacijenata

Kod pacijenata koji nastavljaju sa terapijom hormonom rasta nakon detinjstva u kome je nastala deficijencija hormona rasta, preporučena doza za ponovni početak terapije iznosi 0,2 – 0,5 mg na dan. Dozu treba postepeno povećavati ili smanjivati u zavisnosti od individualnih potreba pacijenta, procenjenih na osnovu koncentracije IGF-1.

Kod odraslih pacijenata sa deficijencijom hormona nastalom u odraslom uzrastu, terapiju treba započeti niskom dozom od 0,15-0,3 mg/dan. Dozu treba postepeno povećavati u zavisnosti od individualnih potreba pacijenta, procenjenih na osnovu koncentracije IGF-1.

U oba slučaja, cilj terapije je da se postigne koncentracija insulinu sličnog faktora rasta (IGF-1) unutar 2SSD od srednje vrednosti korigovane za uzrast. Pacijentima sa normalnom koncentracijom IGF-1 na početku terapije treba davati hormon rasta sve dok nivo IGF-1 ne dostigne gornju granicu normalnih vrednosti, ne prelazeći 2 SSD. Klinički odgovor i neželjeni efekti takođe se mogu koristiti kao smernice za titriranje doze. Doza održavanja retko prelazi 1,0 mg dnevno. Kod žena mogu biti potrebne veće doze nego kod muškaraca, pri čemu muškarci pokazuju povećanje osetljivosti na IGF-1 tokom vremena. Ovo znači da postoji rizik od nedovoljnog doziranja kod žena, posebno koje su na supstitucionoj terapiji oralnim estrogenenima, kao i od prekomernog doziranja kod muškaraca. Stoga se prikladnost doze hormona rasta mora kontrolisati na svakih 6 meseci. Kako se normalna fiziološka produkcija hormona rasta smanjuje sa godinama, potrebna doza se može smanjivati.

Posebne populacije pacijenata Stariji pacijenti

Kod pacijenata starijih od 60 godina, terapiju treba započeti dozom od 0,1-0,2 mg/dan i polako je povećavati, u zavisnosti od individualnih potreba pacijenta. Potrebno je primenjivati najmanju efektivnu dozu. Doza održavanja kod ovih pacijenata retko prelazi 0,5 mg/dan.

Način primene

Injekciju treba primeniti supkutano. Menjati mesto primene leka radi sprečavanja lipoatrofije. Za uputstvo o upotrebi i rukovanju, videti odeljak 6.6.

Kontraindikacije

Preosetljivost na somatropin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Somatropin se ne sme primenjivati ako postoji bilo kakav dokaz tumorske aktivnosti. Intrakranijani tumori moraju biti neaktivni, a antitumorska terapija mora biti završena pre započinjanja terapije hormonom rasta. Terapiju treba prekinuti ako postoje dokazi o rastu tumora.

Somatropin se ne sme primenjivati za stimulisanje rasta kod dece sa zatvorenim epifizama.

Pacijenti sa akutnim kritičnim oboljenjima koji imaju komplikacije nakon operacija na otvorenom srcu, abdominalnih operacija, multiplih akcidentalnih trauma, akutne respiratorne insuficijencije ili sličnih stanja ne smeju se lečiti somatropinom (za pacijente koji podležu supstitucionoj terapiji, videti odeljak 4.4).

Posebna upozorenja

Maksimalna preporučena dnevna doza se ne sme prekoračiti (videti odeljak 4.2).

Uvođenje terapije somatropinom može rezultirati inhibicijom 11βHSD-1 i smanjenim koncentracijama kortizola u serumu. Kod pacijenata lečenih somatropinom može se otkriti prethodno nedijagnostifikovani centralni (sekundarni) hipoadrenalizam, tako da može biti potrebna supstituciona terapija glukokortikoidima. Pored toga, pacijentima koji se leče supstitucionom terapijom glukokortikoidima zbog prethodno dijagnostifikovanog hipoadrenalizma može biti potrebno povećanje doze održavanja ili doze u stresnim situacijama nakon što započnu lečenje somatropinom (videti odeljak 4.5).

Primena sa peroralnom estrogenskom terapijom

Ako žena koja uzima somatropin započne peroralnu estrogensku terapiju, možda će biti potrebno da se poveća doza somatropina kako bi se nivoi IGF-1 u serumu održali unutar normalnog raspona za doba. I obrnuto, ako žena koja uzima somatropin prekine peroralnu estrogensku terapiju, možda će biti potrebno smanjenje doze somatropina kako bi se izbegao višak hormona rasta i/ili nastanak neželjenih dejstava (videti odeljak 4.5).

Osetljivost na insulin

Somatropin može smanjiti osetljivost na insulin. Kod pacijenata sa dijabetesom (mellitus), nakon uvođenja somatropina može biti potrebno prilagođavanje doze insulina. Tokom terapije somatropinom, potrebno je pažljivo pratiti pacijente sa dijabetesom, glukoznom intolerancijom ili dodatnim faktorima rizika za razvoj dijabetesa.

Funkcija štitaste žlezde

Hormon rasta povećava ekstratiroidnu konverziju T4 u T3, koja može dovesti do smanjenja koncentarcije T4 i povećanja koncentracije T3 u serumu. Dok su periferne vrednosti tireoidnih hromona ostale u granicama referentnog raspona kod zdravih ispitanika, kod ispitanika sa supkliničim hipotireoidizmom teoretski se može razviti hipotireoidizam. Zbog toga je neophodno pratiti funkciju štitaste žlezde kod svih pacijenata. Kod pacijenata sa hipopituitarizmom koji su na standardnoj supstituionoj terapiji, potrebno je posebno pažljivo pratiti potencijalni efekat terapije hormonom rasta na funkciju štitaste žlezde.

Kod deficijencije hormona rasta, nastale usled lečenja maligne bolesti, preporučuje se da se praćenje znakova relapsa maligne bolesti. Kod osoba koje su imale maligno oboljenje u detinjstvu, a koje su lečene somatropinom, primećen je povećan rizik od pojave drugog novog tumora, nakon prvog tumora. Najčešći među tim drugim tumorima bili su intrakranijalni tumori, posebno meningeomi kod pacijenata koji su imali radijacionu terapiju glave zbog prvog tumora.

Kod pacijenata sa endokrinim poremećajima, uključujući deficijenciju hormona rasta, pojava epifiziolize u predelu kuka češća je nego u opštoj populaciji. Pacijente koji tokom terapije somatropinom hramlju, potrebno je klinički pregledati.

Benigna intrakranijana hipertenzija

U slučaju teških ili učestalih glavobolja, problema sa vidom, mučnine i/ili povraćanja, preporučuje se fundoskopija zbog mogućeg edema papile. Ako se potvrdi edem papile, treba uzeti u obzir dijagnozu benigne intrakranijalne hipertenzije i, prekid dalje terapije hormonom rasta, ukoliko je potrebno. Trenutno nema dovoljno dokaza da bi se mogli dati specifični saveti o nastavljanju terapije hormonom rasta kod pacijenata sa izlečenom intrakranijalnom hipertenzijom. Ako se ponovo započne terapija hormonom rasta neophodno je pažljivo praćenje stanja pacijenta radi ranog uočavanja simptoma intrakranijalne hipertenzije.

Leukemija

Leukemija je primećena kod malog broja pacijenata sa nedostatkom hormona rasta, od kojih su neki bili lečeni somatropinom. Međutim, nema dokaza da je incidencija leukemije povećana kod pacijenata koji primaju hormon rasta, a kod kojih predisponirajući faktori nisu prisutni.

Antitela

Kod malog procenta pacijenata mogu se razviti antitela na lek Omnitrope. Lek Omnitrope doveo je do stvaranja antitela kod oko 1% pacijenata. Ova antitela imaju nisku sposobnost vezivanja, pa nemaju uticaja

na brzinu rasta. Ispitivanje na prisustvo antitela na somatropin, treba sprovesti kod svih pacijenata sa neobjašnjivim izostankom odgovora na lek.

Stariji pacijenti

Iskustvo sa primenom leka kod pacijenata starijih od 80 godina je ograničeno. Stariji pacijenti mogu biti osetljiviji na dejstvo leka Omnitrope i stoga, mogu biti skloniji pojavi neželjenih reakcija.

Akutna kritična bolest

Dejstvo somatropina na oporavak ispitivano je u dve placebo-kontrolisane studije koje su uključivale 522 kritično bolesna odrasla pacijenta sa komplikacijama nakon operacije na otvorenom srcu, abdominalne operacije, višestruke traume ili akutne respiratorne insuficijencije. Smrtnost je bila veća kod pacijenata lečenih sa 5,3 ili 8 mg somatropina dnevno, nego kod pacijenata koji su primali placebo, 42% naspram 19%. Na osnovu ovih informacija, ovakvi pacijenti ne smeju se lečiti somatropinom. Pošto nema dostupnih informacija o bezbednosti supstitucione terapije hormonom rasta kod pacijenata u akutnom kritičnom stanju, potrebno je proceniti koristi od produženja ove terapije u takvoj situaciji, u odnosu na moguće rizike koje to produženje uključuje.

Kod svih pacijenata kod kojih se razvije druga ili slična akutna kritična bolest, mora se proceniti moguća korist od daljeg lečenja somatropinom u odnosu na moguće rizike koje to produženje uključuje.

Pedijatrijska populacija

Pankreatitis

Mada je redak, pankreatitis treba uzeti u obzir kod dece lečene somatropinom kod kojih se ispolji abdominalni bol.

Prader-Willi sindrom (PWS)

Kod pacijenata sa PWS, terapiju treba uvek kombinovati sa dijetom sa smanjenim unosom kalorija.

Zabeleženi su slučajevi sa smrtnim ishodom povezanim sa primenom hromona rasta kod pedijatrijskih pacijenata sa PWS koji su imali jedan ili više od sledećih faktora rizika: izražena gojaznost (pacijenti kod kojih je odnos telesne mase/visine veći od 200%), prethodna oslabljena respiratorna funkcija ili „sleep apnea“ (prestanak disanja u snu) ili neodređena respiratorna infekcija. Rizik kod pacijenata koji imaju PWS i jedan ili više od navedenih faktora rizika, može biti povećan.

Pre započinjanja terapije somatropinom, kod pacijenata sa PWS treba proveriti da li postoji opstrukcija gornjih disajnih puteva, apnea u snu ili respiratorna infekcija.

Ukoliko se tokom provere da li postoje znaci opstrukcije gornjih disajnih puteva pronađu patološki nalazi, dete treba uputiti specijalisti otorinolaringologije radi lečenja i rešavanja respiratornog poremećaja, pre započinjanja terapije hormonom rasta.

Ako se tokom terapije somatropinom kod pacijenata jave znaci opstrukcije gornjih disajnih puteva (uključujući pojavu ili pojačanje hrkanja), ovu terapiju treba prekinuti i obaviti novi otorinolaringološki pregled.

Kod svih pacijenata sa PWS mora se proveriti postojanje apnee u snu i ako se sumnja na ovo stanje, potrebno je takve pacijente nadzirati. Kod pacijenata se moraju pratiti i eventualni znaci respiratornih infekcija, koja se mora što pre dijagnostikovati i potom agresivno lečiti.

Pre započinjanja i tokom terapije somatropinom, svi pacijenti sa PWS moraju efikasno kontrolisati telesnu masu.

Kod pacijenata sa PWS pojava skolioze je česta. Skolioza može progredirati kod svakog deteta tokom naglog rasta. Tokom terapije treba pratiti pojavu znakova skolioze.

Iskustva sa produženom terapijom odraslih i pacijenata sa PWS su ograničena.

Deca rođena mala za gestacijski uzrast

Kod dece/adolescenata niskog rasta, koja su rođena mala za gestacijski uzrast, pre započinjana terapije somatropinom potrebno je isključiti druge medicinske razloge (ili terapije) koji mogu da objasne poremećaj rasta.

Kod dece/adolescenata koji su rođeni mali za gestacijski uzrast, preporučuje se merenje insulina i glukoze u krvi natašte, pre započinjanja terapije i potom jednom godišnje. Kod pacijenata sa povećanim rizikom za razvoj dijabetesa melitusa (npr. usled porodične anamneze dijabetesa, gojaznosti, teške insulinske rezistencije ili akantoze- acanthosis nigricans) potrebno je uraditi test oralnog opterećenja glukozom (OGTT). Ako rezultati pokažu manifestni dijabetes, ne sme se primenjivati hormon rasta.

Kod dece/adolescenata koji su rođeni mali za gestacijski uzrast, preporučuje se merenje koncentarcije IGF-I pre započinjanja terapije i potom dva puta godišnje. Ako na ponovljenim merenjima nivo IGF-I prelazi vrednost od +2SD u odnosu na referentne vrednosti za uzrast i pubertetski status, za korekciju doze može se uzeti u obzir odnos vrednosti IGF-I/IGFBP-3.

Iskustva sa započinjanjem terapije neposredno pre početka puberteta kod dece/adolescenata koji su rođeni mali za gestacijski uzrast su ograničena. Zbog toga se ne preporučuje započinjanje terapije neposredno pre početka puberteta. Iskustva kod pacijenata sa Silver-Russell – ovim sindromom su ograničena.

Ukoliko se terapija hormonom rasta kod dece/adolescenata koji su rođeni mali za gestacijski uzrast prekine pre dostizanja konačne visine, može se izgubiti deo visine koji je postignut lečenjem.

Hronična bubrežna insuficijencija

U slučaju hronične bubrežne insuficijencije, pre započinjanja terapije hormonom rasta funkcija bubrega treba da bude ispod 50% od normalne. Da bi se potvrdio poremećaj rasta, potrebno je pratiti rast tokom jedne godine pre uvođenja terapije. Tokom ovog perioda, potrebno je započeti konzervativno lečenje bubrežne insuficijencije (koja uključuje kontrolu acidoze, hiperparatireoidizma i nutritivnog statusa) i održavati ga tokom terapije hormonom rasta.

U slučaju transplantacije bubrega terapiju treba prekinuti.

Za sada, nisu dostupni podaci o konačnoj visini kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom koji su lečeni lekom Omnitrope.

Zbog prisustva benzilalkohola, lek se ne sme primeniti kod prevremeno rođene dece ili novorođenčadi. Može uzrokovati toksične ili anafilaktičke reakcije kod odojčadi i dece mlađe od 3 godine.

Interakcije

Istovremeno lečenje glukokortikoidima inhibira delovanje leka Omnitrope na podsticanje rasta. Pacijentima s nedostatkom ACTH-a treba pažljivo prilagoditi supstitucionu terapiju glukokortikoidima kako bi se izbeglo inhibirajuće dejstvo na rast.

Hormon rasta smanjuje pretvaranje kortizona u kortizol i može otkriti prethodno neotkriven centralni hipoadrenalizam ili dovesti do neefikasnosti niskih doza supstitucione terapije glukokortikoidima (videti odeljak 4.4).

Kod žena na supstitucionoj peroralnoj estrogenskoj terapiji možda će biti potrebna viša doza hormona rasta kako bi se postigao cilj lečenja (videti odeljak 4.4).

Podaci dobijeni ispitivanjem interakcija kod odraslih osoba sa deficijencijom hormona rasta, pokazuju da primena somatropina može povećati klirens jedinjenja za koje je poznato da ih metabolizuju izoenzimi citohroma P450. Može doći do značajnog porasta klirensa jedinjenja metabolisanih putem citohroma P450

3A4 (kao što su polni hormoni, kortikosteroidi, antikonvulzivi i ciklosporin), što dovodi do niske koncentracije ovih jedinjenja u plazmi. Klinički značaj ovih nalaza nije poznat. Takođe, pogledajte i podatke koji se odnose na dijabetes melitus i poremećaje tireoideje u odeljku 4.4 i podatke koji se odnose na oralnu supstitucionu terapiju estrogenom u odeljku 4.2.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili postoje samo ograničeni podaci o primeni somatropina kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su nedovoljna za konačan zaključak o reproduktivnoj toksičnosti (videti odeljak 5.3). Ne preporučuje se primena somatropina tokom trudnoće, niti kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nisu sprovedene kliničke studije sa somatropinom kod žena koje doje. Nije poznato da li se somatropin izlučuje u majčino mleko, ali je resorpcija intaktnih proteina iz gastrointestinalnog trakta odojčeta izuzetno mala. Stoga je neophodan oprez kada se lek Omnitrope primenjuje kod dojilja.

Plodnost

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja leka Omnitrope na plodnost.

Upravljanje vozilom

Lek Omnitrope nema uticaj ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Kod pacijenata sa nedostatkom hormona rasta prisutna je deficijencija ekstracelularnog volumena. Ova deficijencija se veoma brzo koriguje, nakon početka terapije somatropinom. Kod odraslih pacijenata česte su neželjene reakcije povezane sa zadržavanjem tečnosti, kao što su periferni edem, mišićno-koštana ukočenost, artralgija, mialgija i parestezije. Ove neželjene reakcije su blage do umerene, javljaju se tokom prvih nekoliko meseci terapije i povlače se spontano ili nakon smanjenja doze.

Incidencija ovih neželjenih reakcija povezana je sa primenjenom dozom, starošću pacijenta i verovatno je obrnuto proporcionalna uzrastu pacijenata u vreme pojave nedostatka hormona rasta. Kod dece, ovakve neželjene reakcije javljaju se povremeno.

Lek Omnitrope dovodi do stvaranja antitela kod približno 1% pacijenata. Sposobnost vezivanja ovih antitela bila je mala i njihovo stvaranje nije bilo povezano sa bilo kakvim kliničkim promenama kod pacijenata (videti odeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabele 1-6 prikazuju neželjene reakcije koje su razvrstane na osnovu klasifikacije prema sistemima organa i učestalosti prema sledećoj konvenciji: veoma često (>1/10), često (>1/100 do <1/10) , povremeno (>1/1000 do < 1/100) , retko (>1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Klinička ispitivanja kod dece sa deficijencijom hormona rasta

Tabela 1. Dugotrajno lečenje dece sa poremećajem rasta zbog nedovoljnog lučenja hormona rasta
Klasa sistema organa Veoma često (>1/10) Često (od<1/100 do<1/10) Povremeno (od >1/1000 do < 1/100) Retko (od>1/10000 do<1/1000) Veoma retko (<1/10000) Nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)
Neoplazme – benigne, maligne i neodređene, (uključujući ciste i polipe) Leukemija†
Poremećaji metabolima i ishrane Dijabetes melitus tip 2
Poremećaji nervnog sistema Parestezije* Benigna intrakranijaln a hipertenzija
Poremećaji Artralgija* Mialgija*
mišićno- Mišićno-
koštanog koštana
sistema i ukočenost*
vezivnog
tkiva
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Reakcije na mestu uboda injekcije$ Periferni edem*
Ispitivanja Snižen nivo kortizola u krvi‡

* Ova neželjena dejstva uglavnom su blaga do umerena, javljaju se tokom prvih meseci lečenja i prolaze spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih neželjenih dejstava povezana je sa primenjenom dozom, uzrastom pacijenta, a moguće je i da je obrnuto povezan sa uzrastom pacijenta u vreme nastanka deficijencije hormona rasta.

$ Zabeležene su prolazne reakcije na mestu davanja injekcije kod dece.

‡ Klinički značaj nije poznat.

† Zabeleženo kod dece sa deficijencijom hormona rasta lečene somatropinom, ali izgleda da je incidencija slična kao kod dece bez deficijencije hormona rasta.

Klinička ispitivanja kod dece sa Turner-ovim sindromom

Tabela 2. Dugotrajno lečenje dece sa poremećajem rasta zbog Turner-ovog sindroma
Klasa sistema organa Veoma često (>1/10) Često (od<1/100 do<1/10) Povremeno (od >1/1000 do < 1/100) Retko (od>1/10000 do<1/1000) Veoma retko (<1/10000) Nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)
Neoplazme – benigne, maligne i neodređene, (uključujući ciste i polipe) Leukemija†
Poremećaji metabolima i ishrane Dijabetes melitus tip 2
Poremećaji nervnog sistema Parestezije* Benigna intrakranijaln a hipertenzija
Poremećaji Artralgija* Mialgija*
mišićno- Mišićno-
koštanog koštana
sistema i ukočenost*
vezivnog
tkiva
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Periferni edem* Reakcije na mestu uboda injekcije$
Ispitivanja Snižen nivo kortizola u krvi‡

* Ova neželjena dejstva uglavnom su blaga do umerena, javljaju se tokom prvih meseci lečenja i prolaze spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih neželjenih dejstava povezana je sa primenjenom dozom, uzrastom pacijenta, a moguće je i da je obrnuto povezana sa uzrastom pacijenta u vreme nastanka deficijencije hormona rasta.

$ Zabeležene su prolazne reakcije na mestu davanja injekcije kod dece.

‡ Klinički značaj nije poznat.

† Zabeleženo kod dece sa deficijencijom hormona rasta lečene somatropinom, ali izgleda da je incidencija slična kao kod dece bez deficijencije hormona rasta.

Klinička ispitivanja kod dece sa hroničnom renalnom insuficijencijom

Tabela 3. Dugotrajno lečenje dece sa poremećajem rasta zbog hronične renalne insuficijencije
Klasa Veomo česta Često (od Povremeno Retko (od Veoma retko Nepoznato
sistema (>1/10) <1/100 do (od >1/1000 >1/10,000 do (<1/10000) (ne može se
organa <1/10) do < 1/100) <1/1000) proceniti na
osnovu
dostupnih
podataka)
Neoplazme – benigne, maligne i neodređene, (uključujući ciste i polipe) Leukemija†
Poremećaji metabolima i ishrane Dijabetes melitus tip 2
Poremećaji nervnog sistema Parestezije* Benigna intrakranijaln a hipertenzija
Poremećaji Artralgija*
mišićno- Mialgija*
koštanog Mišićno-
sistema i koštana
vezivnog ukočenost*
tkiva
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Reakcije na mestu uboda injekcije$ Periferni edem*
Ispitivanja Snižen nivo kortizola u krvi‡

* Ova neželjena dejstva uglavnom su blaga do umerena, javljaju se tokom prvih meseci lečenja i prolaze spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih neželjenih dejstava povezana je sa primenjenom dozom, uzrastom pacijenta, a moguće je i da je obrnuto povezana sa uzrastom pacijenta u vreme nastanka deficijencije hormona rasta.

$ Zabeležene su prolazne reakcije na mestu davanja injekcije kod dece.

‡ Klinički značaj nije poznat.

† Zabeleženo kod dece sa deficijencijom hormona rasta lečene somatropinom, ali izgleda da je incidencija slična kao kod dece bez deficijencije hormona rasta.

Klinička ispitivanja kod dece koja su rođena mala za gestacijski uzrast

Tabela 4. Dugotrajno lečenje dece sa poremećajem rasta zbog toga što su rođena mala za gestacijski uzrast
Klasa Veoma često Često (od Povremeno Retko (od Veoma retko Nepoznato
sistema (>1/10) <1/100 do (od >1/1000 >1/10000 do (<1/10000) (ne može se
organa <1/10) do < 1/100) <1/1000) proceniti na
osnovu
dostupnih
podataka)
Neoplazme – benigne, maligne i neodređene, (uključujući ciste i polipe) Leukemija†
Poremećaji metabolima i ishrane Dijabetes melitus tip 2
Poremećaji nervnog sistema Parestezije* Benigna intrakranijaln a hipertenzija
Poremećaji Artralgija* Mialgija*
mišićno- Mišićno-
koštanog koštana
sistema i ukočenost*
vezivnog
tkiva
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Reakcije na mestu uboda injekcije$ Periferni edem*
Ispitivanja Snižen nivo kortizola u krvi‡

* Ova neželjena dejstva uglavnom su blaga do umerena, javljaju se tokom prvih meseci lečenja i prolaze spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih neželjenih dejstava povezana je sa primenjenom dozom, uzrastom pacijenta, a moguće je i da je obrnuto povezana sa uzrastom pacijenta u vreme nastanka deficijencije hormona rasta.

$ Zabeležene su prolazne reakcije na mestu davanja injekcije kod dece.

‡ Klinički značaj nije poznat.

† Zabeleženo kod dece sa deficijencijom hormona rasta lečene somatropinom, ali izgleda da je incidencija slična kao kod dece bez deficijencije hormona rasta.

Klinička ispitivanja kod Prader-Willi-jevog sindroma

Tabela 5. Dugotrajno lečenje i poboljšanje telesnog sastava kod dece sa poremećajem rasta zbogPrader-Willi-jevog sindroma
Klasa Veoma često Često (od Povremeno Retko (od Veoma retko Nepoznato
sistema (>1/10) <1/100 do (od >1/1000 >1/10000 do (<1/10000) (ne može se
organa <1/10) do < 1/100) <1/1000) proceniti na
osnovu
dostupnih
podataka)
Neoplazme – benigne, malignei i neodređene(u ključujući ciste i polipe) Leukemija†
Poremećaji metabolima i ishrane Dijabetes melitus tip 2
Poremećaji nervnog sistema Parestezije* Benigna intrakranijaln a hipertenzija
Poremećaji Artralgija* Mišićno-
mišićno- Mialgija* koštana
koštanog ukočenost*
sistema i
vezivnog
tkiva
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Periferni edem* Reakcije na mestu uboda injekcije$
Ispitivanja Snižen nivo kortizola u krvi‡

* Ova neželjena dejstva uglavnom su blaga do umerena, javljaju se tokom prvih meseci lečenja i prolaze spontano ili nakon smanjenja doze.Iincidencija ovih neželjenih reakcije povezana je sa primenjenom dozom, uzrastom pacijenta, a moguće je i da je obrnuto povezana sa uzrastom pacijenta u vreme nastanka deficijencije hormona rasta.

$ Zabeležene su prolazne reakcije na mestu davanja injekcije kod dece.

‡ Klinički značaj nije poznat.

† Zabeleženo kod dece sa deficijencijom hormona rasta lečene somatropinom, ali izgleda da je incidencija slična kao kod dece bez deficijencije hormona rasta.

Klinička ispitivanja kod odraslih sa deficijencijom hormona rasta

Tabela 6. Supstituciona terapija kod odraslih sa deficijencijom hormona rasta
Klasa sistema organa Veoma često (>1/10) Često (od<1/100 do<1/10) Povremeno (od >1/1000 do < 1/100) Retko (od>1/10000 do<1/1000) Veoma retko (<1/10000) Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka))
Poremećaji metabolima i ishrane Dijabetes melitus tip 2
Poremećaji nervnog sistema Parestezije* Sindrom karpalnog tunela Benigna intrakranijaln a hipertenzija
Poremećaji Artralgija* Mialgija*
mišićno- Mišićno-
koštanog koštana
sistema i ukočenost*
vezivnog
tkiva
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Periferni edem* Reakcije na mestu uboda injekcije$
Ispitivanja Snižen nivo kortizola u krvi‡

* Ova neželjena dejstva uglavnom su blaga do umerena, javljaju se tokom prvih meseci lečenja i prolaze spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih neželjenih dejstava povezana je sa primenjenom dozom, uzrastom pacijenta, a moguće je i da je obrnuto povezana sa uzrastom pacijenta u vreme nastanka deficijencije hormona rasta.

$ Zabeležene su prolazne reakcije na mestu davanja injekcije kod dece.

‡ Klinički značaj nije poznat.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Sniženje nivoa kortizola u krvi

Zabeleženo je da somatropin smanjuje vrednosti kortizola u serumu, verovatno zbog uticaja na transportne proteine ili usled povećanja hepatičkog klirensa. Klinički značaj ovih nalaza može biti ograničen. Ipak, pre uvođenja terapije potrebna je optimizacija supstitucione terapije kortikosteroidima.

Prader-Willi-jev sindrom

U postmarketinškom periodu, prijavljeni su retki slučajevi iznenadne smrti pacijenata sa Prader-Willi-jevim sindromom lečenih somatropinom, iako uzročno-posledična povezanost nije dokazana.

Leukemija

Kod dece sa deficijencijom hormona rasta koja su lečena somatropinom, zabeleženi su (retko ili veoma retko) slučajevi leukemije i uključeni su u postmarketinško iskustvo. Međutim, nama dokaza o povećanom riziku od leukemije kod pacijenata bez predisponirajućih faktora, kao što su zračenje glave ili mozga.

Iskliznuće epifize glave femura i Legg-Calvé-Perthes-ova bolest

Iskliznuće epifize glave femura nastaje češće u slučaju endokrinih poremećaja i Legg-Calvé-Perthes-ova bolest zabeležena su kod dece lečene hormonom rasta. Iskliznuće epifize glave femura nastaje češće u slučaju endokrinih poremećaja, a Legg-Calvé-Perthes-ova bolest češća je u slučaju niskog stasa. Međutim, nije poznato da li se ova dva patološka stanja češća ili ne za vreme terapije somatropinom. Ove dijagnoze treba uzeti u obzir kod deteta sa nelagodnošću ili bolom u kuku ili kolenu.

Druge neželjene reakcije

Drugim neželjenim reakcijama mogu se smatrati klasni efekti somatropina, kao što su moguća hiperglikemija prouzrokovana smanjenom osetljivošću na insulin, smanjen nivo slobodnog tiroksina i benigna intrakranijalna hipertenzija.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka.Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Simptomi:

Akutno predoziranje može dovesti na početku do hipoglikemije, a kasnije do hiperglikemije.

Dugotrajno predoziranje može dovesti do pojave znakova i simptoma za koje se zna da se javljaju kod viška humanog hormona rasta.

injekcija

Somatropin rastvor za injekciju u ulošku uložak, 1 po 1,5 ml (10mg/1,5ml)

somatropin rastvor za injekciju u ulošku uložak, 1 po 1,5 ml (10mg/1,5ml)

Zaštićeno ime leka: OMNITROPE

Sandoz GMBH, Austrija

DDD: 2 i.j.

Indikacija: 1. Nizak rast prouzrokovan nedovoljnim lučenjem ili izostankom lučenja hormona rasta ( E23.0 ), samo kod dece,
2. Turnerov sindrom ( Q96 ), samo kod dece,
3. Kao supstituciona terapija kod osoba sa urođenim ili stečenim deficitom hormona rasta ( hipopituitarizam )( E23.0 ),
4. Deca rođena mala za određeno gestaciono doba ( SGA ), intrauterusni zastoj u rastenju ( P05.1 ),
5. Prader – Willi sindrom ( Q87.1 ).

Napomena o leku: Lek se u terapiju uvodi na osnovu mišljenja endokrinologa.

Terapijske indikacije

Odojčad, deca i adolescenti

  • Poremećaj rasta usled nedovoljne sekrecije hormona rasta (GH)
  • Poremećaj rasta usled Tarnerovog sindroma
  • Poremećaj rasta usled hronične bubrežne insuficijencije
  • Poremećaj rasta (trenutna visina SDS <-2,5 i visina u odnosu na roditelje SDS<-1, SDS- skor standardne devijacije) kod niske dece/adolescenata koja su rođena mala za gestacijski uzrast (SGA), sa telesnom masom na rođenju i/ili dužinom ispod -2 standardne devijacije (SD), koja nisu uspela da nadoknade zaostajanje u rastu (brzina rasta (HV) SDS<0 tokom poslednje godine) do 4. godine života ili kasnije.
  • Prader-Willi sindrom (PWS), za poboljšanje rasta i telesne konstitucije. Dijagnoza PWS mora biti potvrđena odgovarajućim genetskim testiranjem.

    Odrasli

  • Supstituciona terapija kod odraslih sa izraženom deficijencijom hormona rasta.
  • Početak bolesti u odraslom uzrastu: pacijenti sa teškom deficijencijom hormona rasta povezanom sa deficijencijom drugih hormona (usled poznate hipotalamusne ili hipofizne patologije) i nedostatkom najmanje jednog hormona hipofize koji nije prolaktin.

    Ovi pacijenti moraju se podvrgnuti dinamičkom ispitivanju u cilju potvrđivanja ili isključivanja dijagnoze nedostatka hormona rasta.

  • Početak bolesti u detinjstvu: pacijenti sa deficijencijom hormona rasta u toku detinjstva (usled kongenitalnih, genetskih, stečenih ili idiopatskih uzroka).

Kod pacijenata sa deficijencijom hormona rasta koja je nastupila u detinjstvu, treba ponovo proceniti kapacitet za sekreciju hormona rasta nakon završetka longitudinalnog rasta. Kod pacijenata sa velikom verovatnoćom trajne deficijencije hormona rasta, tj. kongenitalnim uzrokom ili deficijencijom hormona rasta koja je posledica hipotalamusno-hipofiznog oboljenja ili moždanog inzulta, faktor rasta sličan insulinu (IGF-

1) unutar skora standardne devijacije trenutne visine (SDS< -2) nakon najmanje 4 nedelje bez terapije hormonom rasta, treba smatrati dovoljnim dokazom teške deficijencije hormona rasta.

Kod svih ostalih pacijenata potrebno je odrediti IGF-1 i sprovesti jedan test stimulacije hormona rasta.

Doziranje i način primene

Postavljanje dijagnoze, te započinjanje i praćenje terapije somatropinom treba da sprovode lekari sa odgovarajućom specijalizacijom i iskustvom u dijagnostici i terapiji pacijenata sa poremećajem rasta.

Doziranje

Pedijatrijska populacija

Doziranje i raspored primene leka moraju se odrediti pojedinačno za svakog pacijenta.

Poremećaj rasta usled nedovoljne sekrecije hormona rasta kod pedijatrijskih pacijenata

Generalno, preporučuje se doza od 0,025-0,035 mg/kg/dan ili 0,7-1,0 mg/m²/dan. Primenjivane su čak i više doze.

Kada deficijencija hormona rasta nastala u detinjstvu nastavi da traje do adolescencije, lečenje treba nastaviti do postizanja potpunog telesnog razvoja (npr. telesna konstitucija, koštana masa). U cilju praćenja, jedan od terapijskih ciljeva tokom prelaznog perioda je postizanje normalne maksimalne koštane mase definisane kao T- skor > -1 (standardizovano prema prosečnoj maksimalnoj koštanoj masi kod odraslih merenoj dvostrukom apsorpciometrijom X-zraka, uzimajući u obzir pol i etničku pripadnost). Za smernice o doziranju, videti odeljak u nastavku, koji se odnosi na odrasle pacijente.

Prader-Willi sindrom, za poboljšanje rasta i telesne konstitucije kod pedijatrijskih pacijenata

Generalno, preporučuje se doza od 0,035 mg/kg/dan ili 1,0 mg/m²/dan. Ne sme se premašiti dnevna doza od 2,7 mg. Terapiju ne treba primenjivati kod pedijatrijskih pacijenata čija je brzina rasta manja od 1 cm za godinu dana i ako se kod ovih pacijenata bliži zatvaranje epifiza.

Poremećaj rasta kod Tarnerovog sindroma

Preporučuje se doza od 0,045-0,050 mg/kg/dan ili 1,4 mg/m²/dan.

Poremećaj rasta usled hronične bubrežne insuficijencije

Preporučuje se doza od 1,4 mg/m²/dan (0,045-0,050 mg/kg/dan). Ako je brzina rasta suviše mala mogu biti potrebne i veće doze. Nakon 6 meseci terapije može biti potrebna korekcija doze (videti odeljak 4.4).

Poremećaj rasta kod niske dece/adolescenata koja su rođena mala za gestacijsko doba (SGA)

Obično se preporučuje doza od 0,035 mg/kg/dan (1,0 mg/m²/dan) do postizanja konačne visine (videti odeljak 5.1). Terapiju treba prekinuti nakon prve godine terapije ako je brzina rasta SDS<+1. Terapiju treba prekinuti

ako je brzina rasta <2 cm/godina i ako je, što je potrebno potvrditi, koštana starost >14 godina (devojčice) ili >16 godina (dečaci), što odgovara zatvaranju epifiza.

Preporuke za doziranje kod pedijatrijskih pacijenata

Indikacija mg/kg/dan mg/m²/dan
Deficijencija hormona rasta 0,025-0,035 0,7-1,0
Prader-Willi sindrom 0,035 1,0
Tarnerov sindrom 0,045-0,050 1,4
Hronična bubrežna insuficijencija 0,045-0,050 1,4
Deca/ adolescenti rođeni mali za gestacijsko doba (SGA) 0,035 1,0

Nedostatak hormona rasta kod odraslih pacijenata

Kod pacijenata koji nastavljaju sa terapijom hormonom rasta nakon detinjstva u kome je nastala deficijencija hormona rasta, preporučena doza za ponovni početak terapije iznosi 0,2 – 0,5 mg na dan. Dozu treba postepeno povećavati ili smanjivati u zavisnosti od individualnih potreba pacijenta, procenjenih na osnovu koncentracije IGF-1.

Kod odraslih pacijenata sa deficijencijom hormona nastalom u odraslom uzrastu, terapiju treba započeti niskom dozom od 0,15-0,3 mg/dan. Dozu treba postepeno povećavati u zavisnosti od individualnih potreba pacijenta, procenjenih na osnovu koncentracije IGF-1.

U oba slučaja, cilj terapije je da se postigne koncentracija insulinu sličnog faktora rasta (IGF-1) unutar 2SSD od srednje vrednosti korigovane za uzrast. Pacijentima sa normalnom koncentracijom IGF-1 na početku terapije treba davati hormon rasta sve dok nivo IGF-1 ne dostigne gornju granicu normalnih vrednosti, ne prelazeći 2 SSD. Klinički odgovor i neželjeni efekti takođe se mogu koristiti kao smernice za titriranje doze. Doza održavanja retko prelazi 1,0 mg dnevno. Kod žena mogu biti potrebne veće doze nego kod muškaraca, pri čemu muškarci pokazuju povećanje osetljivosti na IGF-1 tokom vremena. Ovo znači da postoji rizik od nedovoljnog doziranja kod žena, posebno koje su na supstitucionoj terapiji oralnim estrogenenima, kao i od prekomernog doziranja kod muškaraca. Stoga se prikladnost doze hormona rasta mora kontrolisati na svakih 6 meseci. Kako se normalna fiziološka produkcija hormona rasta smanjuje sa godinama, potrebna doza se može smanjivati.

Posebne populacije pacijenata Stariji pacijenti

Kod pacijenata starijih od 60 godina, terapiju treba započeti dozom od 0,1-0,2 mg/dan i polako je povećavati, u zavisnosti od individualnih potreba pacijenta. Potrebno je primenjivati najmanju efektivnu dozu. Doza održavanja kod ovih pacijenata retko prelazi 0,5 mg/dan.

Način primene

Injekciju treba primeniti supkutano. Menjati mesto primene leka radi sprečavanja lipoatrofije. Za uputstvo o upotrebi i rukovanju, videti odeljak 6.6.

Kontraindikacije

Preosetljivost na somatropin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Somatropin se ne sme primenjivati ako postoji bilo kakav dokaz tumorske aktivnosti. Intrakranijani tumori moraju biti neaktivni, a antitumorska terapija mora biti završena pre započinjanja terapije hormonom rasta. Terapiju treba prekinuti ako postoje dokazi o rastu tumora.

Somatropin se ne sme primenjivati za stimulisanje rasta kod dece sa zatvorenim epifizama.

Pacijenti sa akutnim kritičnim oboljenjima koji imaju komplikacije nakon operacija na otvorenom srcu, abdominalnih operacija, multiplih akcidentalnih trauma, akutne respiratorne insuficijencije ili sličnih stanja ne smeju se lečiti somatropinom (za pacijente koji podležu supstitucionoj terapiji, videti odeljak 4.4).

Posebna upozorenja

Maksimalna preporučena dnevna doza se ne sme prekoračiti (videti odeljak 4.2).

Uvođenje terapije somatropinom može rezultirati inhibicijom 11βHSD-1 i smanjenim koncentracijama kortizola u serumu. Kod pacijenata lečenih somatropinom može se otkriti prethodno nedijagnostifikovani centralni (sekundarni) hipoadrenalizam, tako da može biti potrebna supstituciona terapija glukokortikoidima. Pored toga, pacijentima koji se leče supstitucionom terapijom glukokortikoidima zbog prethodno dijagnostifikovanog hipoadrenalizma može biti potrebno povećanje doze održavanja ili doze u stresnim situacijama nakon što započnu lečenje somatropinom (videti odeljak 4.5).

Primena sa peroralnom estrogenskom terapijom

Ako žena koja uzima somatropin započne peroralnu estrogensku terapiju, možda će biti potrebno da se poveća doza somatropina kako bi se nivoi IGF-1 u serumu održali unutar normalnog raspona za doba. I obrnuto, ako žena koja uzima somatropin prekine peroralnu estrogensku terapiju, možda će biti potrebno smanjenje doze somatropina kako bi se izbegao višak hormona rasta i/ili nastanak neželjenih dejstava (videti odeljak 4.5).

Osetljivost na insulin

Somatropin može smanjiti osetljivost na insulin. Kod pacijenata sa dijabetesom (mellitus), nakon uvođenja somatropina može biti potrebno prilagođavanje doze insulina. Tokom terapije somatropinom, potrebno je pažljivo pratiti pacijente sa dijabetesom, glukoznom intolerancijom ili dodatnim faktorima rizika za razvoj dijabetesa.

Funkcija štitaste žlezde

Hormon rasta povećava ekstratiroidnu konverziju T4 u T3, koja može dovesti do smanjenja koncentarcije T4 i povećanja koncentracije T3 u serumu. Dok su periferne vrednosti tireoidnih hromona ostale u granicama referentnog raspona kod zdravih ispitanika, kod ispitanika sa supkliničim hipotireoidizmom teoretski se može razviti hipotireoidizam. Zbog toga je neophodno pratiti funkciju štitaste žlezde kod svih pacijenata. Kod pacijenata sa hipopituitarizmom koji su na standardnoj supstituionoj terapiji, potrebno je posebno pažljivo pratiti potencijalni efekat terapije hormonom rasta na funkciju štitaste žlezde.

Kod deficijencije hormona rasta, nastale usled lečenja maligne bolesti, preporučuje se da se praćenje znakova relapsa maligne bolesti. Kod osoba koje su imale maligno oboljenje u detinjstvu, a koje su lečene somatropinom, primećen je povećan rizik od pojave drugog novog tumora, nakon prvog tumora. Najčešći među tim drugim tumorima bili su intrakranijalni tumori, posebno meningeomi kod pacijenata koji su imali radijacionu terapiju glave zbog prvog tumora.

Kod pacijenata sa endokrinim poremećajima, uključujući deficijenciju hormona rasta, pojava epifiziolize u predelu kuka češća je nego u opštoj populaciji. Pacijente koji tokom terapije somatropinom hramlju, potrebno je klinički pregledati.

Benigna intrakranijana hipertenzija

U slučaju teških ili učestalih glavobolja, problema sa vidom, mučnine i/ili povraćanja, preporučuje se fundoskopija zbog mogućeg edema papile. Ako se potvrdi edem papile, treba uzeti u obzir dijagnozu benigne intrakranijalne hipertenzije i, prekid dalje terapije hormonom rasta, ukoliko je potrebno. Trenutno nema dovoljno dokaza da bi se mogli dati specifični saveti o nastavljanju terapije hormonom rasta kod pacijenata sa izlečenom intrakranijalnom hipertenzijom. Ako se ponovo započne terapija hormonom rasta neophodno je pažljivo praćenje stanja pacijenta radi ranog uočavanja simptoma intrakranijalne hipertenzije.

Leukemija

Leukemija je primećena kod malog broja pacijenata sa nedostatkom hormona rasta, od kojih su neki bili lečeni somatropinom. Međutim, nema dokaza da je incidencija leukemije povećana kod pacijenata koji primaju hormon rasta, a kod kojih predisponirajući faktori nisu prisutni.

Antitela

Kod malog procenta pacijenata mogu se razviti antitela na lek Omnitrope. Lek Omnitrope doveo je do stvaranja antitela kod oko 1% pacijenata. Ova antitela imaju nisku sposobnost vezivanja, pa nemaju uticaja

na brzinu rasta. Ispitivanje na prisustvo antitela na somatropin, treba sprovesti kod svih pacijenata sa neobjašnjivim izostankom odgovora na lek.

Stariji pacijenti

Iskustvo sa primenom leka kod pacijenata starijih od 80 godina je ograničeno. Stariji pacijenti mogu biti osetljiviji na dejstvo leka Omnitrope i stoga, mogu biti skloniji pojavi neželjenih reakcija.

Akutna kritična bolest

Dejstvo somatropina na oporavak ispitivano je u dve placebo-kontrolisane studije koje su uključivale 522 kritično bolesna odrasla pacijenta sa komplikacijama nakon operacije na otvorenom srcu, abdominalne operacije, višestruke traume ili akutne respiratorne insuficijencije. Smrtnost je bila veća kod pacijenata lečenih sa 5,3 ili 8 mg somatropina dnevno, nego kod pacijenata koji su primali placebo, 42% naspram 19%. Na osnovu ovih informacija, ovakvi pacijenti ne smeju se lečiti somatropinom. Pošto nema dostupnih informacija o bezbednosti supstitucione terapije hormonom rasta kod pacijenata u akutnom kritičnom stanju, potrebno je proceniti koristi od produženja ove terapije u takvoj situaciji, u odnosu na moguće rizike koje to produženje uključuje.

Kod svih pacijenata kod kojih se razvije druga ili slična akutna kritična bolest, mora se proceniti moguća korist od daljeg lečenja somatropinom u odnosu na moguće rizike koje to produženje uključuje.

Pedijatrijska populacija

Pankreatitis

Mada je redak, pankreatitis treba uzeti u obzir kod dece lečene somatropinom kod kojih se ispolji abdominalni bol.

Prader-Willi sindrom (PWS)

Kod pacijenata sa PWS, terapiju treba uvek kombinovati sa dijetom sa smanjenim unosom kalorija.

Zabeleženi su slučajevi sa smrtnim ishodom povezanim sa primenom hromona rasta kod pedijatrijskih pacijenata sa PWS koji su imali jedan ili više od sledećih faktora rizika: izražena gojaznost (pacijenti kod kojih je odnos telesne mase/visine veći od 200%), prethodna oslabljena respiratorna funkcija ili „sleep apnea“ (prestanak disanja u snu) ili neodređena respiratorna infekcija. Rizik kod pacijenata koji imaju PWS i jedan ili više od navedenih faktora rizika, može biti povećan.

Pre započinjanja terapije somatropinom, kod pacijenata sa PWS treba proveriti da li postoji opstrukcija gornjih disajnih puteva, apnea u snu ili respiratorna infekcija.

Ukoliko se tokom provere da li postoje znaci opstrukcije gornjih disajnih puteva pronađu patološki nalazi, dete treba uputiti specijalisti otorinolaringologije radi lečenja i rešavanja respiratornog poremećaja, pre započinjanja terapije hormonom rasta.

Ako se tokom terapije somatropinom kod pacijenata jave znaci opstrukcije gornjih disajnih puteva (uključujući pojavu ili pojačanje hrkanja), ovu terapiju treba prekinuti i obaviti novi otorinolaringološki pregled.

Kod svih pacijenata sa PWS mora se proveriti postojanje apnee u snu i ako se sumnja na ovo stanje, potrebno je takve pacijente nadzirati. Kod pacijenata se moraju pratiti i eventualni znaci respiratornih infekcija, koja se mora što pre dijagnostikovati i potom agresivno lečiti.

Pre započinjanja i tokom terapije somatropinom, svi pacijenti sa PWS moraju efikasno kontrolisati telesnu masu.

Kod pacijenata sa PWS pojava skolioze je česta. Skolioza može progredirati kod svakog deteta tokom naglog rasta. Tokom terapije treba pratiti pojavu znakova skolioze.

Iskustva sa produženom terapijom odraslih i pacijenata sa PWS su ograničena.

Deca rođena mala za gestacijski uzrast

Kod dece/adolescenata niskog rasta, koja su rođena mala za gestacijski uzrast, pre započinjana terapije somatropinom potrebno je isključiti druge medicinske razloge (ili terapije) koji mogu da objasne poremećaj rasta.

Kod dece/adolescenata koji su rođeni mali za gestacijski uzrast, preporučuje se merenje insulina i glukoze u krvi natašte, pre započinjanja terapije i potom jednom godišnje. Kod pacijenata sa povećanim rizikom za razvoj dijabetesa melitusa (npr. usled porodične anamneze dijabetesa, gojaznosti, teške insulinske rezistencije ili akantoze- acanthosis nigricans) potrebno je uraditi test oralnog opterećenja glukozom (OGTT). Ako rezultati pokažu manifestni dijabetes, ne sme se primenjivati hormon rasta.

Kod dece/adolescenata koji su rođeni mali za gestacijski uzrast, preporučuje se merenje koncentarcije IGF-I pre započinjanja terapije i potom dva puta godišnje. Ako na ponovljenim merenjima nivo IGF-I prelazi vrednost od +2SD u odnosu na referentne vrednosti za uzrast i pubertetski status, za korekciju doze može se uzeti u obzir odnos vrednosti IGF-I/IGFBP-3.

Iskustva sa započinjanjem terapije neposredno pre početka puberteta kod dece/adolescenata koji su rođeni mali za gestacijski uzrast su ograničena. Zbog toga se ne preporučuje započinjanje terapije neposredno pre početka puberteta. Iskustva kod pacijenata sa Silver-Russell – ovim sindromom su ograničena.

Ukoliko se terapija hormonom rasta kod dece/adolescenata koji su rođeni mali za gestacijski uzrast prekine pre dostizanja konačne visine, može se izgubiti deo visine koji je postignut lečenjem.

Hronična bubrežna insuficijencija

U slučaju hronične bubrežne insuficijencije, pre započinjanja terapije hormonom rasta funkcija bubrega treba da bude ispod 50% od normalne. Da bi se potvrdio poremećaj rasta, potrebno je pratiti rast tokom jedne godine pre uvođenja terapije. Tokom ovog perioda, potrebno je započeti konzervativno lečenje bubrežne insuficijencije (koja uključuje kontrolu acidoze, hiperparatireoidizma i nutritivnog statusa) i održavati ga tokom terapije hormonom rasta.

U slučaju transplantacije bubrega terapiju treba prekinuti.

Za sada, nisu dostupni podaci o konačnoj visini kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom koji su lečeni lekom Omnitrope.

Zbog prisustva benzilalkohola, lek se ne sme primeniti kod prevremeno rođene dece ili novorođenčadi. Može uzrokovati toksične ili anafilaktičke reakcije kod odojčadi i dece mlađe od 3 godine.

Interakcije

Istovremeno lečenje glukokortikoidima inhibira delovanje leka Omnitrope na podsticanje rasta. Pacijentima s nedostatkom ACTH-a treba pažljivo prilagoditi supstitucionu terapiju glukokortikoidima kako bi se izbeglo inhibirajuće dejstvo na rast.

Hormon rasta smanjuje pretvaranje kortizona u kortizol i može otkriti prethodno neotkriven centralni hipoadrenalizam ili dovesti do neefikasnosti niskih doza supstitucione terapije glukokortikoidima (videti odeljak 4.4).

Kod žena na supstitucionoj peroralnoj estrogenskoj terapiji možda će biti potrebna viša doza hormona rasta kako bi se postigao cilj lečenja (videti odeljak 4.4).

Podaci dobijeni ispitivanjem interakcija kod odraslih osoba sa deficijencijom hormona rasta, pokazuju da primena somatropina može povećati klirens jedinjenja za koje je poznato da ih metabolizuju izoenzimi citohroma P450. Može doći do značajnog porasta klirensa jedinjenja metabolisanih putem citohroma P450

3A4 (kao što su polni hormoni, kortikosteroidi, antikonvulzivi i ciklosporin), što dovodi do niske koncentracije ovih jedinjenja u plazmi. Klinički značaj ovih nalaza nije poznat. Takođe, pogledajte i podatke koji se odnose na dijabetes melitus i poremećaje tireoideje u odeljku 4.4 i podatke koji se odnose na oralnu supstitucionu terapiju estrogenom u odeljku 4.2.

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili postoje samo ograničeni podaci o primeni somatropina kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su nedovoljna za konačan zaključak o reproduktivnoj toksičnosti (videti odeljak 5.3). Ne preporučuje se primena somatropina tokom trudnoće, niti kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nisu sprovedene kliničke studije sa somatropinom kod žena koje doje. Nije poznato da li se somatropin izlučuje u majčino mleko, ali je resorpcija intaktnih proteina iz gastrointestinalnog trakta odojčeta izuzetno mala. Stoga je neophodan oprez kada se lek Omnitrope primenjuje kod dojilja.

Plodnost

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja leka Omnitrope na plodnost.

Upravljanje vozilom

Lek Omnitrope nema uticaj ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Kod pacijenata sa nedostatkom hormona rasta prisutna je deficijencija ekstracelularnog volumena. Ova deficijencija se veoma brzo koriguje, nakon početka terapije somatropinom. Kod odraslih pacijenata česte su neželjene reakcije povezane sa zadržavanjem tečnosti, kao što su periferni edem, mišićno-koštana ukočenost, artralgija, mialgija i parestezije. Ove neželjene reakcije su blage do umerene, javljaju se tokom prvih nekoliko meseci terapije i povlače se spontano ili nakon smanjenja doze.

Incidencija ovih neželjenih reakcija povezana je sa primenjenom dozom, starošću pacijenta i verovatno je obrnuto proporcionalna uzrastu pacijenata u vreme pojave nedostatka hormona rasta. Kod dece, ovakve neželjene reakcije javljaju se povremeno.

Lek Omnitrope dovodi do stvaranja antitela kod približno 1% pacijenata. Sposobnost vezivanja ovih antitela bila je mala i njihovo stvaranje nije bilo povezano sa bilo kakvim kliničkim promenama kod pacijenata (videti odeljak 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabele 1-6 prikazuju neželjene reakcije koje su razvrstane na osnovu klasifikacije prema sistemima organa i učestalosti prema sledećoj konvenciji: veoma često (>1/10), često (>1/100 do <1/10) , povremeno (>1/1000 do < 1/100) , retko (>1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Klinička ispitivanja kod dece sa deficijencijom hormona rasta

Tabela 1. Dugotrajno lečenje dece sa poremećajem rasta zbog nedovoljnog lučenja hormona rasta
Klasa sistema organa Veoma često (>1/10) Često (od<1/100 do<1/10) Povremeno (od >1/1000 do < 1/100) Retko (od>1/10000 do<1/1000) Veoma retko (<1/10000) Nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)
Neoplazme – benigne, maligne i neodređene, (uključujući ciste i polipe) Leukemija†
Poremećaji metabolima i ishrane Dijabetes melitus tip 2
Poremećaji nervnog sistema Parestezije* Benigna intrakranijaln a hipertenzija
Poremećaji Artralgija* Mialgija*
mišićno- Mišićno-
koštanog koštana
sistema i ukočenost*
vezivnog
tkiva
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Reakcije na mestu uboda injekcije$ Periferni edem*
Ispitivanja Snižen nivo kortizola u krvi‡

* Ova neželjena dejstva uglavnom su blaga do umerena, javljaju se tokom prvih meseci lečenja i prolaze spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih neželjenih dejstava povezana je sa primenjenom dozom, uzrastom pacijenta, a moguće je i da je obrnuto povezan sa uzrastom pacijenta u vreme nastanka deficijencije hormona rasta.

$ Zabeležene su prolazne reakcije na mestu davanja injekcije kod dece.

‡ Klinički značaj nije poznat.

† Zabeleženo kod dece sa deficijencijom hormona rasta lečene somatropinom, ali izgleda da je incidencija slična kao kod dece bez deficijencije hormona rasta.

Klinička ispitivanja kod dece sa Turner-ovim sindromom

Tabela 2. Dugotrajno lečenje dece sa poremećajem rasta zbog Turner-ovog sindroma
Klasa sistema organa Veoma često (>1/10) Često (od<1/100 do<1/10) Povremeno (od >1/1000 do < 1/100) Retko (od>1/10000 do<1/1000) Veoma retko (<1/10000) Nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)
Neoplazme – benigne, maligne i neodređene, (uključujući ciste i polipe) Leukemija†
Poremećaji metabolima i ishrane Dijabetes melitus tip 2
Poremećaji nervnog sistema Parestezije* Benigna intrakranijaln a hipertenzija
Poremećaji Artralgija* Mialgija*
mišićno- Mišićno-
koštanog koštana
sistema i ukočenost*
vezivnog
tkiva
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Periferni edem* Reakcije na mestu uboda injekcije$
Ispitivanja Snižen nivo kortizola u krvi‡

* Ova neželjena dejstva uglavnom su blaga do umerena, javljaju se tokom prvih meseci lečenja i prolaze spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih neželjenih dejstava povezana je sa primenjenom dozom, uzrastom pacijenta, a moguće je i da je obrnuto povezana sa uzrastom pacijenta u vreme nastanka deficijencije hormona rasta.

$ Zabeležene su prolazne reakcije na mestu davanja injekcije kod dece.

‡ Klinički značaj nije poznat.

† Zabeleženo kod dece sa deficijencijom hormona rasta lečene somatropinom, ali izgleda da je incidencija slična kao kod dece bez deficijencije hormona rasta.

Klinička ispitivanja kod dece sa hroničnom renalnom insuficijencijom

Tabela 3. Dugotrajno lečenje dece sa poremećajem rasta zbog hronične renalne insuficijencije
Klasa Veomo česta Često (od Povremeno Retko (od Veoma retko Nepoznato
sistema (>1/10) <1/100 do (od >1/1000 >1/10,000 do (<1/10000) (ne može se
organa <1/10) do < 1/100) <1/1000) proceniti na
osnovu
dostupnih
podataka)
Neoplazme – benigne, maligne i neodređene, (uključujući ciste i polipe) Leukemija†
Poremećaji metabolima i ishrane Dijabetes melitus tip 2
Poremećaji nervnog sistema Parestezije* Benigna intrakranijaln a hipertenzija
Poremećaji Artralgija*
mišićno- Mialgija*
koštanog Mišićno-
sistema i koštana
vezivnog ukočenost*
tkiva
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Reakcije na mestu uboda injekcije$ Periferni edem*
Ispitivanja Snižen nivo kortizola u krvi‡

* Ova neželjena dejstva uglavnom su blaga do umerena, javljaju se tokom prvih meseci lečenja i prolaze spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih neželjenih dejstava povezana je sa primenjenom dozom, uzrastom pacijenta, a moguće je i da je obrnuto povezana sa uzrastom pacijenta u vreme nastanka deficijencije hormona rasta.

$ Zabeležene su prolazne reakcije na mestu davanja injekcije kod dece.

‡ Klinički značaj nije poznat.

† Zabeleženo kod dece sa deficijencijom hormona rasta lečene somatropinom, ali izgleda da je incidencija slična kao kod dece bez deficijencije hormona rasta.

Klinička ispitivanja kod dece koja su rođena mala za gestacijski uzrast

Tabela 4. Dugotrajno lečenje dece sa poremećajem rasta zbog toga što su rođena mala za gestacijski uzrast
Klasa Veoma često Često (od Povremeno Retko (od Veoma retko Nepoznato
sistema (>1/10) <1/100 do (od >1/1000 >1/10000 do (<1/10000) (ne može se
organa <1/10) do < 1/100) <1/1000) proceniti na
osnovu
dostupnih
podataka)
Neoplazme – benigne, maligne i neodređene, (uključujući ciste i polipe) Leukemija†
Poremećaji metabolima i ishrane Dijabetes melitus tip 2
Poremećaji nervnog sistema Parestezije* Benigna intrakranijaln a hipertenzija
Poremećaji Artralgija* Mialgija*
mišićno- Mišićno-
koštanog koštana
sistema i ukočenost*
vezivnog
tkiva
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Reakcije na mestu uboda injekcije$ Periferni edem*
Ispitivanja Snižen nivo kortizola u krvi‡

* Ova neželjena dejstva uglavnom su blaga do umerena, javljaju se tokom prvih meseci lečenja i prolaze spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih neželjenih dejstava povezana je sa primenjenom dozom, uzrastom pacijenta, a moguće je i da je obrnuto povezana sa uzrastom pacijenta u vreme nastanka deficijencije hormona rasta.

$ Zabeležene su prolazne reakcije na mestu davanja injekcije kod dece.

‡ Klinički značaj nije poznat.

† Zabeleženo kod dece sa deficijencijom hormona rasta lečene somatropinom, ali izgleda da je incidencija slična kao kod dece bez deficijencije hormona rasta.

Klinička ispitivanja kod Prader-Willi-jevog sindroma

Tabela 5. Dugotrajno lečenje i poboljšanje telesnog sastava kod dece sa poremećajem rasta zbogPrader-Willi-jevog sindroma
Klasa Veoma često Često (od Povremeno Retko (od Veoma retko Nepoznato
sistema (>1/10) <1/100 do (od >1/1000 >1/10000 do (<1/10000) (ne može se
organa <1/10) do < 1/100) <1/1000) proceniti na
osnovu
dostupnih
podataka)
Neoplazme – benigne, malignei i neodređene(u ključujući ciste i polipe) Leukemija†
Poremećaji metabolima i ishrane Dijabetes melitus tip 2
Poremećaji nervnog sistema Parestezije* Benigna intrakranijaln a hipertenzija
Poremećaji Artralgija* Mišićno-
mišićno- Mialgija* koštana
koštanog ukočenost*
sistema i
vezivnog
tkiva
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Periferni edem* Reakcije na mestu uboda injekcije$
Ispitivanja Snižen nivo kortizola u krvi‡

* Ova neželjena dejstva uglavnom su blaga do umerena, javljaju se tokom prvih meseci lečenja i prolaze spontano ili nakon smanjenja doze.Iincidencija ovih neželjenih reakcije povezana je sa primenjenom dozom, uzrastom pacijenta, a moguće je i da je obrnuto povezana sa uzrastom pacijenta u vreme nastanka deficijencije hormona rasta.

$ Zabeležene su prolazne reakcije na mestu davanja injekcije kod dece.

‡ Klinički značaj nije poznat.

† Zabeleženo kod dece sa deficijencijom hormona rasta lečene somatropinom, ali izgleda da je incidencija slična kao kod dece bez deficijencije hormona rasta.

Klinička ispitivanja kod odraslih sa deficijencijom hormona rasta

Tabela 6. Supstituciona terapija kod odraslih sa deficijencijom hormona rasta
Klasa sistema organa Veoma često (>1/10) Često (od<1/100 do<1/10) Povremeno (od >1/1000 do < 1/100) Retko (od>1/10000 do<1/1000) Veoma retko (<1/10000) Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka))
Poremećaji metabolima i ishrane Dijabetes melitus tip 2
Poremećaji nervnog sistema Parestezije* Sindrom karpalnog tunela Benigna intrakranijaln a hipertenzija
Poremećaji Artralgija* Mialgija*
mišićno- Mišićno-
koštanog koštana
sistema i ukočenost*
vezivnog
tkiva
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Periferni edem* Reakcije na mestu uboda injekcije$
Ispitivanja Snižen nivo kortizola u krvi‡

* Ova neželjena dejstva uglavnom su blaga do umerena, javljaju se tokom prvih meseci lečenja i prolaze spontano ili nakon smanjenja doze. Incidencija ovih neželjenih dejstava povezana je sa primenjenom dozom, uzrastom pacijenta, a moguće je i da je obrnuto povezana sa uzrastom pacijenta u vreme nastanka deficijencije hormona rasta.

$ Zabeležene su prolazne reakcije na mestu davanja injekcije kod dece.

‡ Klinički značaj nije poznat.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Sniženje nivoa kortizola u krvi

Zabeleženo je da somatropin smanjuje vrednosti kortizola u serumu, verovatno zbog uticaja na transportne proteine ili usled povećanja hepatičkog klirensa. Klinički značaj ovih nalaza može biti ograničen. Ipak, pre uvođenja terapije potrebna je optimizacija supstitucione terapije kortikosteroidima.

Prader-Willi-jev sindrom

U postmarketinškom periodu, prijavljeni su retki slučajevi iznenadne smrti pacijenata sa Prader-Willi-jevim sindromom lečenih somatropinom, iako uzročno-posledična povezanost nije dokazana.

Leukemija

Kod dece sa deficijencijom hormona rasta koja su lečena somatropinom, zabeleženi su (retko ili veoma retko) slučajevi leukemije i uključeni su u postmarketinško iskustvo. Međutim, nama dokaza o povećanom riziku od leukemije kod pacijenata bez predisponirajućih faktora, kao što su zračenje glave ili mozga.

Iskliznuće epifize glave femura i Legg-Calvé-Perthes-ova bolest

Iskliznuće epifize glave femura nastaje češće u slučaju endokrinih poremećaja i Legg-Calvé-Perthes-ova bolest zabeležena su kod dece lečene hormonom rasta. Iskliznuće epifize glave femura nastaje češće u slučaju endokrinih poremećaja, a Legg-Calvé-Perthes-ova bolest češća je u slučaju niskog stasa. Međutim, nije poznato da li se ova dva patološka stanja češća ili ne za vreme terapije somatropinom. Ove dijagnoze treba uzeti u obzir kod deteta sa nelagodnošću ili bolom u kuku ili kolenu.

Druge neželjene reakcije

Drugim neželjenim reakcijama mogu se smatrati klasni efekti somatropina, kao što su moguća hiperglikemija prouzrokovana smanjenom osetljivošću na insulin, smanjen nivo slobodnog tiroksina i benigna intrakranijalna hipertenzija.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka.Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Simptomi:

Akutno predoziranje može dovesti na početku do hipoglikemije, a kasnije do hiperglikemije.

Dugotrajno predoziranje može dovesti do pojave znakova i simptoma za koje se zna da se javljaju kod viška humanog hormona rasta.

injekcija

Somatropin rastvor za injekciju u ulošku uložak,1 po 1,5 ml (5mg/1,5ml)

somatropin rastvor za injekciju u ulošku uložak,1 po 1,5 ml (5mg/1,5ml)

Zaštićeno ime leka: OMNITROPE

Sandoz GMBH, Austrija

DDD: 2 i.j.

Indikacija: 1. Nizak rast prouzrokovan nedovoljnim lučenjem ili izostankom lučenja hormona rasta ( E23.0 ), samo kod dece,
2. Turnerov sindrom ( Q96 ), samo kod dece,
3. Kao supstituciona terapija kod osoba sa urođenim ili stečenim deficitom hormona rasta ( hipopituitarizam )( E23.0 ),
4. Deca rođena mala za određeno gestaciono doba ( SGA ), intrauterusni zastoj u rastenju ( P05.1 ),
5. Prader – Willi sindrom ( Q87.1 ).

Napomena o leku: Lek se u terapiju uvodi na osnovu mišljenja endokrinologa.

 

injekcija

Somatropin prašak i rastvarač za rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu pen sa uloškom, 1 po 1 ml (5,3 mg/ml)

somatropin prašak i rastvarač za rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu pen sa uloškom, 1 po 1 ml (5,3 mg/ml)

Zaštićeno ime leka: GENOTROPIN

Pfizer Manufacturing Belgium NV, Belgija

DDD: 2 i.j.

Indikacija: 1. Nizak rast prouzrokovan nedovoljnim lučenjem ili izostankom lučenja hormona rasta ( E23.0 ), samo kod dece,
2. Turnerov sindrom ( Q96 ), samo kod dece,
3. Kao supstituciona terapija kod osoba sa urođenim ili stečenim deficitom hormona rasta ( hipopituitarizam )( E23.0 ),
4. Deca rođena mala za određeno gestaciono doba ( SGA ), intrauterusni zastoj u rastenju ( P05.1 ),
5. Prader – Willi sindrom ( Q87.1 ).

Napomena o leku: Lek se u terapiju uvodi na osnovu mišljenja endokrinologa.

Terapijske indikacije

Deca

Poremećaj rasta usled nedovoljne sekrecije hormona rasta (deficit hormona rasta – DHR) i poremećaj rasta udružen sa Turner-ovim sindromom ili hroničnom insuficijencijom bubrega.

Poremećaj rasta [skor standardne devijacije (engl. standard deviation score, SDS) zabeležene visine < -2,5 i SDS visine korigovane u odnosu na roditelje < -1] kod niske dece rođene sa malom telesnom masom u odnosu na gestacioni period (engl. small for gestational age, SGA), sa telesnom masom i/ili dužinom ispod – 2 SD na rođenju, kod koje nije dostignut normalan rast [brzina rasta (engl. height velocity – HV) SDS < 0 u toku protekle godine] do četvrte godine starosti ili kasnije.

Prader-Willi sindrom (PWS), u cilju popravljanja rasta i telesnog sastava. Dijagnozu PWS potrebno je potvrditi odgovarajućim genskim testovima.

Odrasli

Supstituciona terapija kod odraslih sa izraženim nedostatkom hormona rasta.

Početak bolesti (deficita hormona rasta) u odraslom dobu: Pacijenti koji imaju težak deficit hormona rasta povezan sa multiplim hormonskim deficitom kao posledicom poznate patologije hipotalamusa ili hipofize i koji imaju najmanje jedan poznati deficit hormona hipofize, a da to nije prolaktin. Ove pacijente treba podvrgnuti odgovarajućim dinamičkim testovima da bi se potvrdio ili isključio deficit hormona rasta.

Početak bolesti (deficita hormona rasta) u detinjstvu: Pacijenti koji su deficit hormona rasta (DHR) imali od detinjstva zbog kongenitalnih, genskih, stečenih ili idiopatskih uzroka. Pacijenti sa DHR koji počinje u detinjstvu treba da se podvrgnu ponovnoj proceni sekretornog kapaciteta za hormon rasta po okončanju longitudinalnog rasta (kada dostignu svoju punu visinu). Kod pacijenata gde se očekuje perzistencija ovog deficita, tj. kongenitalni uzrok DHR ili kao posledica bolesti hipofize/hipotalamusa ili insulta, vrednost IGF-I SDS < -2 (skor standardne devijacije za Insuline-like growth factor-I (IGF-I)) kada pacijent ne prima terapiju hormonom rasta najmanje 4 nedelje, treba smatrati dovoljnim dokazom izražene DHR.

Kod svih ostalih pacijenata potrebno je odrediti IGF-I i izvršiti jedan test stimulacije hormonom rasta.

Doziranje i način primene

Doziranje i režim primene treba da budu individualno prilagođeni.

Poremećaj rasta usled nedovoljne sekrecije hormona rasta kod dece: Generalno, preporučuje se primena doze od 0,025-0,035 mg/kg telesne mase dnevno ili 0,7-1,0 mg/m2 telesne površine dnevno. Primenjivane su i veće doze.

Kod pacijenata koji su DHR imali od detinjstva i koji perzistira i u adolescenciji, potrebno je nastaviti terapiju da bi se postigao puni somatski razvoj (npr. telesni sastav, koštana masa). U cilju praćenja, postizanje normalne maksimalne koštane mase koja se definiše kao T skor > -1 (tj. standardizovano na prosečnu maksimalnu koštanu masu kod odraslih mereno dvoenergetskom rendgenskom apsorpciometrijom uzimajući u obzir pol i etničko poreklo) predstavlja jedan od terapijskih ciljeva tokom prelaznog perioda. Za smernice o doziranju, pročitajte deo o doziranju kod odraslih pacijenata, u nastavku.

Prader-Willi sindrom, za poboljšanje rasta i telesnog sastava kod dece: Generalno, preporučuje se primena doze od 0,035 mg/kg telesne mase dnevno ili 1,0 mg/m2 telesne površine dnevno. Ne prelaziti dnevnu dozu od 2,7 mg. Terapiju ne primenjivati kod dece sa brzinom rasta manjom od 1 cm u toku jedne godine i u periodu zatvaranja epifiza.

Poremećaj rasta usled Turner-ovog sindroma: Preporučuje se primena doze od 0,045 – 0,050 mg/kg telesne mase dnevno ili 1,4 mg/m2 telesne površine dnevno.

Poremećaj rasta kod hronične insuficijencije bubrega: Preporučuje se primena doze 0,045 – 0,050 mg/kg telesne mase na dan (1,4 mg/m2 telesne površine na dan). Veće doze mogu biti potrebne ukoliko je brzina rasta isuviše mala. Korekcija doze može biti potrebna nakon šest meseci terapije.

Poremećaj rasta kod niske dece rođene sa malom telesnom masom u odnosu na gestacioni period: Obično se preporučuje primena doze od 0,035 mg/kg telesne mase dnevno (1 mg/m2 telesne površine dnevno) do postizanja konačne telesne visine (videti odeljak 5.1). Potrebno je obustaviti terapiju nakon prve godine primene leka ukoliko je SDS brzine rasta ispod +1. Terapiju prekinuti ukoliko je brzina rasta < 2 cm/godišnje i, ukoliko je potrebna potvrda, starost kostiju > 14 godina (kod devojčica) ili > 16 godina (kod dečaka), što odgovara periodu zatvaranja epifiznih ploča rasta.

Preporučeno doziranje kod pedijatrijskih pacijenata

Indikacija mg/kg telesne masednevno mg/m2 telesne površinednevno
Nedostatak hormona rasta kod dece 0,025 – 0,035 0,7 – 1,0
Prader-Willi sindrom kod dece 0,035 1,0
Turner-ov sindrom 0,045 – 0,050 1,4
Hronična insuficijencija bubrega 0,045 – 0,050 1,4
Deca rođena sa malom telesnom masomu odnosu na gestacionu dob (SGA) 0,035 1,0

Nedostatak hormona rasta kod odraslih pacijenata: Kod pacijenata koji nastavljaju terapiju hormonom rasta posle DHR koji su imali u detinjstvu, preporučena doza za ponovni početak terapije iznosi 0,2 – 0,5 mg na dan. Ovu dozu treba postepeno povećavati ili smanjivati u zavisnosti od potreba pojedinačnog pacijenta, koja se određuje prema koncentraciji IGF-I.

Kod pacijenata kod kojih DHR počinje kada su već odrasli, terapiju treba započeti malom dozom, odnosno 0,15 – 0,3 mg na dan. Ovu dozu treba postepeno povećavati u skladu sa individualnim potrebama pacijenata, koje se određuju prema koncentraciji IGF-I.

U oba slučaja, cilj terapije treba da bude dostizanje koncentracija IGF-I (engl. insuline-like growth factor-I) u okviru 2 SDS, u odnosu na srednju vrednost korigovanu za godine starosti. Pacijenti sa normalnom koncentracijom IGF-I na početku terapije treba da primaju hormon rasta do dostizanja gornje granice normalnog raspona IGF-I, ne prelazeći 2 SDS. Klinički odgovor i neželjena dejstva se takođe mogu koristiti kao smernice za titraciju doze. Zapaženo je da postoje pacijenti sa DHR kod kojih se koncentracije IGF-I ne normalizuju, uprkos dobrom kliničkom odgovoru, i zato se kod njih ne zahteva povećanje doze. Doza održavanja retko prelazi 1,0 mg na dan.

Kod žena može biti neophodna primena većih doza nego kod muškaraca, jer muškarci tokom vremena pokazuju povećanu osetljivost prema IGF-I. Ovo znači da kod žena postoji rizik od subdoziranja, posebno kod onih koje primenjuju supstitucionu terapiju oralnim estrogenima, a kod muškaraca postoji rizik od predoziranja. Zato je potrebno kontrolu primene odgovarajuće doze hormona rasta vršiti na svakih 6 meseci. S obzirom na to da se normalna fiziološka produkcija hormona rasta smanjuje sa godinama, neophodne doze mogu biti redukovane. Kod pacijenata starijih od 60 godina, terapiju treba započeti dozom od 0,1–0,2 mg na dan i polako je povećavati u skladu sa individualnim potrebama pacijenta. Potrebno je primenjivati najmanju efektivnu dozu. Doza održavanja kod ovih pacijenata retko prelazi 0,5 mg na dan.

Način primene

Injekcija se primenjuje supkutano i mesto aplikacije treba menjati u cilju prevencije lipoatrofije. Za uputstvo o primeni leka, videti odeljak 6.6.

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Somatropin se ne sme koristiti ako postoji bilo kakav dokaz o tumorskoj aktivnosti. Intrakranijalni tumori moraju biti neaktivni i antitumorska terapija mora da bude završena pre početka ove terapije. Terapiju treba prekinuti ukoliko ima dokaza za rast tumora.

Lek Genotropin se ne sme primenjivati za stimulaciju rasta kod dece sa zatvorenim epifizama.

Lek Genotropin se ne sme primenjivati kod pacijenata sa akutnim i teškim stanjima koja obuhvataju komplikacije operativnih zahvata na otvorenom srcu, abdominalnih operacija, višestrukih zadesnih povreda,

akutnog respiratornog zastoja ili sličnih stanja (za informacije o pacijentima na supstitucionoj terapiji, videti odeljak 4.4).

Posebna upozorenja

Dijagnostiku i terapiju lekom Genotropin treba da započnu i prate odgovarajuće kvalifikovani lekari sa iskustvom u dijagnostici i lečenju pacijenata sa terapijskim indikacijama za primenu leka.

Miozitis je veoma retko neželjeno dejstvo koje može biti povezano sa prisustvom konzervansa metakrezola. U slučaju mialgije ili neočekivano jakog bola na mestu primene injekcije, treba uzeti u obzir pojavu miozitisa, a u slučaju potvrde ove dijagnoze treba primeniti formulaciju leka Genotropin bez metakrezola.

Maksimalna preporučena doza se ne sme prekoračiti (videti odeljak 4.2). Insulinska osetljivost

Somatropin može smanjiti insulinsku osetljivost. Prilagođavanje doze insulina može biti potrebno kod

pacijenata sa dijabetes melitusom nakon uvođenja terapije somatropinom. Pacijente sa dijabetesom, netolerancijom na glukozu ili dodatnim faktorima rizika za dijabetes treba pažljivo pratiti tokom terapije somatropinom.

Funkcija štitaste žlezde

Hormon rasta ubrzava ekstratiroidnu konverziju T4 u T3, što može biti uzrok smanjenja koncentracije T4 u serumu i povećanja koncentracije T3 u serumu. S obzirom na to da se koncentracija hormona štitaste žlezde na periferiji zadržava u rasponu referentnih vrednosti kod većine zdravih ispitanika, teorijski, može doći do razvoja hipotiroidizma kod pacijenata sa subkliničkim hipotiroidizmom. Prema tome, kod svih pacijenata treba pratiti funkciju štitaste žlezde. Kod pacijenata sa hipopituitarizmom koji su na standardnoj supstitucionoj terapiji, potencijalni uticaj terapije hormonom rasta na funkciju štitaste žlezde se mora pažljivo pratiti.

Hipoadrenalizam

Uvođenje somatropina u terapiju može dovesti do inhibicije 11βHSD-1 i smanjiti koncentraciju kortizola u serumu. Kod pacijenta lečenih somatropinom, može se otkriti centralni (sekundarni) hipoadrenalizam koji prethodno nije dijagnostifikovan i supstituciona terpaija glukokortikoidima može biti potrebna. Dodatno, kod pacijenata koji su lečeni supstitucionom terapijom glukokortikoidima zbog prethodno dijagnostifikovanog hipoadrenalizma, može biti potrebno povećanje doze održavanja ili udarne doze posle uvođenja terapije somatropinom (videti odeljak 4.5).

Primena sa oralnom terapijom estrogenima

Ukoliko žena koja prima somatropin započinje oralnu terapiju estrogenima, potrebno je povećanje doze somatropina kako bi se koncentracija IGF-1 u serumu održala u rasponu koji je u skladu sa godinama života. I obrnuto, ukoliko žena koja prima somatropin prekida oralnu terapiju estrogenima, može biti potrebno smanjenje doze somatropina kako bi se izbegao višak hormona rasta i/ili neželjena dejstva (videti odeljak 4.5).

Kod sekundarnog nedostatka hormona rasta zbog terapije malignog oboljenja, preporučuje se da se obrati posebna pažnja na pojavu znakova relapsa, tj. ponovnog napredovanja tumora. Kod dece koja su preživela kancer u detinjstvu, prijavljen je povećan rizik od pojave sekundarnih neoplazmi kod pacijenata koji su lečeni somatropinom nakon pojave prve neoplazme. Intrakranijalni tumori, posebno meningeomi su bili najčešće sekundarne neoplazme, kod pacijenata koji su lečeni zračenjem glave zbog prve neoplazme.

Kod pacijenata sa endokrinim poremećajima, uključujući i nedostatak hormona rasta, češće se mogu javiti

„klizeće“ epifize u predelu kuka u odnosu na opštu populaciju. Deca sa otežanim hodom („dete hramlje“) treba da budu klinički pregledana u toku lečenja somatropinom.

Benigna intrakranijalna hipertenzija

U slučaju pojave teške ili rekurentne glavobolje, poremećaja vida, mučnine i/ili povraćanja preporučuje se pregled očnog dna (fundoskopija) u cilju dijagnostikovanja edema papile. Ukoliko se potvrdi postojanje edema papile, treba uzeti u obzir postavljanje dijagnoze benigne intrakranijalne hipertenzije, i ako je potrebno, terapiju hormonom rasta treba obustaviti. U ovom trenutku nema dovoljno podataka da bi se dao poseban savet u vezi nastavka lečenja hormonom rasta kod pacijenata sa utvrđenom intrakranijalnom hipertenzijom. Ukoliko se ponovo započne terapija hormonom rasta, neophodno je pažljivo praćenje znakova intrakranijalne hipertenzije.

Leukemija

Kod malog broja pacijenata sa deficitom hormona rasta zabeležena je leukemija, a neki od njih su lečeni somatropinom. Međutim, nema dokaza da je incidenca leukemije povećana kod primalaca hormona rasta bez predisponirajućih faktora.

Antitela

Kao i kod svih lekova koji sadrže somatropin, kod malog procenta pacijenata mogu nastati antitela na lek Genotropin. Lek Genotropin je prouzrokovao stvaranje antitela kod približno 1% pacijenata. Kapacitet vezivanja ovih antitela je mali i nema uticaja na stopu rasta. Testiranje u cilju otkrivanja antitela na somatropin treba sprovesti kod svih pacijenata kod kojih nedostatak odgovora nije objašnjen na drugi način.

Stariji pacijenti

Iskustvo kod pacijenata starijih od 80 godina je ograničeno. Stariji pacijenti mogu biti osetljiviji na delovanje leka Genotropin, a pored toga i skloniji razvoju neželjenih reakcija.

Akutna kritična bolest

U dve placebo-kontrolisane studije su proučavana dejstva leka Genotropin na oporavak 522 kritično obolela odrasla pacijenta sa komplikacijama zbog operativnog zahvata na otvorenom srcu, abdominalnih operacija, višestrukih zadesnih povreda ili akutnog respiratornog zastoja. Mortalitet je bio veći kod pacijenata lečenih sa 5,3 ili 8 mg somatropina dnevno u odnosu na one koji su primali placebo, što je iznosilo 42% prema 19%. Na osnovu ove informacije, navedene grupe pacijenata ne treba lečiti lekom Genotropin. S obzirom na to da nema dostupnih informacija o bezbednosti supstitucione primene hormona rasta kod akutno kritično obolelih pacijenata, korist nastavka lečenja u ovoj situaciji treba proceniti na osnovu potencijalnih rizika.

Kod svih pacijenata sa pojavom drugih ili sličnih akutnih kritičnih oboljenja, moguća korist primene leka Genotropin mora da bude procenjena na osnovu potencijalnih rizika.

Pankreatitis

Iako retko, pankreatitis treba uzeti u obzir kod pacijenata lečenih somatropinom, naročito kod dece kod koje se pojavi abdominalni bol.

Prader-Willi sindrom

Kod pacijenata sa Prader-Willi sindromom terapiju uvek treba kombinovati sa niskokaloričnom dijetom.

Postoje izveštaji o smrtnim ishodima koji su povezani sa primenom hormona rasta kod pedijatrijskih pacijenata sa Prader-Willi sindromom, koji su imali jedan ili više sledećih faktora rizika: izražena gojaznost (odnos telesna masa/visina je kod ovih pacijenata bio veći od 200%), anamnestički podaci o respiratornim poremećajima ili apneji u toku spavanja, ili pak neidentifikovanoj respiratornoj infekciji. Pacijenti sa jednim ili više ovih faktora mogu biti pod povećanim rizikom.

Pre početka terapije somatropinom kod pacijenata sa Prader-Willi sindromom treba utvrditi da li postoje znaci opstrukcije gornjih disajnih puteva, apneje u toku spavanja ili respiratornih infekcija.

Ukoliko se u toku ispitivanja opstrukcije gornjih disajnih puteva utvrdi postojanje patoloških znakova, pre početka terapije hormonom rasta dete treba uputiti kod specijaliste za uho, grlo i nos u cilju lečenja respiratornog poremećaja.

Apneju u toku spavanja treba ispitati pre početka terapije hormonom rasta koristeći standardne metode, kao što su polisomnografija ili oksimetrija u toku noći, uz monitoring u slučaju suspektne apneje u toku spavanja. Ukoliko u toku terapije somatropinom pacijenti ispolje znake opstrukcije gornjih disajnih puteva (uključujući i pojavu hrkanja ili pojačanje hrkanja), primenu leka bi trebalo obustaviti i obaviti novi otorinolaringološki pregled.

Sve pacijente sa Prader-Willi sindromom treba kontrolisati ako se sumnja na apneje u toku spavanja.

Pacijente treba kontrolisati u odnosu na znake respiratornih infekcija, koje treba dijagnostikovati što je ranije moguće i agresivno lečiti.

Kod svih pacijenata sa Prader-Willi sindromom takođe treba sprovoditi redovnu kontrolu telesne mase pre i u toku lečenja hormonom rasta.

Skolioza je uobičajena kod pacijenata sa Prader-Willi sindromom. Skolioza može napredovati kod bilo kog deteta u toku ubrzanog rasta. U toku lečenja bi trebalo kontrolisati znake skolioze.

Iskustvo sa produženom terapijom odraslih i pacijenata sa Prader-Willi sindromom je ograničeno. Deca rođena sa malom telesnom masom u odnosu na gestacioni period

Kod niske dece rođene sa malom telesnom masom u odnosu na gestacioni period (engl. small for gestational age – SGA), pre početka terapije treba isključiti druge medicinske razloge ili terapije kojima bi se mogao objasniti poremećaj rasta.

Kod dece rođene sa malom telesnom masom u odnosu na gestacioni period (SGA), preporučuje se merenje koncentracije insulina i glukoze u krvi natašte, pre početka lečenja i nadalje jednom godišnje. Kod pacijenata sa povećanim rizikom za dijabetes melitus (npr. podaci o dijabetesu iz porodične anamneze, gojaznost, teška rezistencija prema insulinu, acanthosis nigricans) treba uraditi oralni test tolerancije glukoze (engl. oral glucose tolerance testing – OGTT). U slučaju pojave manifestnog dijabetesa, hormon rasta ne treba da se primenjuje.

Kod dece rođene sa malom telesnom masom u odnosu na gestacioni period (SGA) preporučuje se merenje koncentracije IGF-I pre početka lečenja i nadalje dva puta godišnje. Ukoliko pri ponovljenim merenjima koncentracije IGF-I prelazi +2 SD u odnosu na referentne vrednosti definisane za starosnu dob i prisustvo puberteta, treba razmotriti odnos IGF-I/IGFBP-3 (engl. insulin-like growth factor binding protein 3) u cilju prilagođavanja doze.

Ograničeno je iskustvo o započinjanju terapije neposredno pre početka puberteta kod dece rođene sa malom telesnom masom u odnosu na gestacioni period (SGA). Zato se ne preporučuje da se terapija započne u tom periodu. Iskustvo kod pacijenata sa Silver-Russell sindromom je ograničeno.

Nešto od postignutog povećanja telesne visine pri terapiji hormonom rasta niske dece rođene sa malom telesnom masom u odnosu na gestacioni period (SGA), može biti izgubljeno ukoliko se terapija obustavi pre dostizanja konačne telesne visine.

Hronična insuficijencija bubrega

Pre početka primene leka u hroničnoj insuficijenciji bubrega, funkcija bubrega treba da bude manja od 50% u odnosu na normalnu. U cilju potvrde postojanja poremećaja rasta, dinamiku rasta treba kontrolisati u toku jedne godine pre početka terapije. Tokom ovog perioda treba uspostaviti režim konzervativnog lečenja insuficijencije bubrega (koji obuhvata kontrolu acidoze, hiperparatiroidizma i nutritivnog statusa), i pridržavati se toga i posle početka primene leka. Terapiju treba obustaviti u slučaju transplantacije bubrega.

Još uvek nema podataka o konačnoj telesnoj visini pacijenata sa hroničnom nsuficijencijom bubrega koji su lečeni somatropinom.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma”.

Interakcije

Istovremena terapija glukokortikoidima inhibira delovanje lekova koji sadrže somatropin na stimulaciju rasta. Kod pacijenata sa deficijencijom adrenokortikotropnog hormona (eng. Adrenocorticotropic hormone – ACTH) treba pažljivo prilagoditi supstitucionu terapiju glukokortikoidima kako bi se izbegao inhibitorni uticaj na rast. Zato, kod pacijenata lečenih glukokortikoidima potrebno je pažljivo pratiti rast da bi se procenio potencijalni uticaj terapije glukokortikoidima na rast.

Hormon rasta smanjuje konverziju kortizona u kortizol i može otkriti prethodno neotkriveni centralni hipoadrenalizam ili učiniti male doze supstitucionih glukokortikoida neefektivnim (videti odeljak 4.4).

Podaci dobijeni u ispitivanjima interakcija kod odraslih pacijenata sa nedostatkom hormona rasta ukazuju da primena somatropina može da poveća klirens jedinjenja koja se metabolišu posredstvom izoenzima citohroma P450. Posebno može biti izraženo povećanje klirensa jedinjenja koja se metabolišu katalitičkom aktivnošću citohroma P450 3A4 (npr. polni hormoni, kortikosteroidi, antikonvulzivi i ciklosporin), što dovodi do smanjenja njihove koncentracije u plazmi. Klinički značaj ovoga nije poznat.

Takođe treba videti odeljak 4.4 i preporuke koje se odnose na dijabetes melitus i poremećaj štitaste žlezde.

Kod žena koje su na oralnoj supstitucionoj terapiji estrogenom, mogu biti potrebne veće doze hormona rasta kako bi se ostvario cilj lečenja (videti odeljak 4.4).

Trudnoća i dojenje

Trudnoća

Rezultati studija na životinjama su nedovoljni u pogledu uticaja na trudnoću, embriofetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Nema kliničkih podataka o izloženosti leku Genotropin tokom trudnoće. Zbog toga se primena lekova koji sadrže somatropin ne preporučuje tokom trudnoće, i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nisu sprovedene kliničke studije sa somatropinom kod žena koje doje. Nije poznato da li se somatropin izlučuje u majčino mleko, ali je resorpcija intaktnih proteina u gastrointestinalnom traktu odojčadi veoma malo verovatna. Zbog toga treba biti oprezan ukoliko se somatropin primenjuje kod dojilja.

Upravljanje vozilom

Lek Genotropin nema uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva

Pacijente sa nedostatkom hormona rasta karakteriše deficit ekstracelularnog volumena. Ovaj deficit se brzo koriguje posle početka lečenja somatropinom. Kod odraslih pacijenata česta su neželjena dejstva vezana za zadržavanje tečnosti, kao što su periferni edemi, edem lica, ukočenost mišićno-koštanog sistema, artralgija, mialgija i parestezije. Generalno, ova neželjena dejstva su blaga do umerena, pojavljuju se u prvim mesecima lečenja i povlače se spontano ili posle redukcije doze.

Incidenca navedenih neželjenih dejstava povezana je sa primenjenom dozom i životnim dobom pacijenta, dok je verovatno obrnuto proporcionalno povezan sa životnim dobom pacijenta u trenutku prve pojave nedostatka hormona rasta. Kod dece se navedena neželjena dejstva ispoljavaju povremeno.

Lek Genotropin je uzrokovao formiranje antitela kod približno 1% pacijenata. Kapacitet vezivanja ovih antitela je bio mali i nije bilo kliničkih promena povezanih sa njihovim formiranjem, videti odeljak 4.4.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su prikazane u tabeli 1 i klasifikovane su po sistemima organa i učestalosti za decu i odrasle pomoću sledeće konvencije: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do

<1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Klasa sistema Veoma Često Povremeno Retko Veoma retko Nepoznata
organa često (≥1/100 do (≥1/1,000 do (≥1/10,000 (<1/10000) učestalost
(≥1/10) <1/10) <1/100) to (ne može se
<1/1000) proceniti
na osnovu
dostupnih
podataka)
Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući cistei polipe) (Deca) Leukemija†
Poremećaji metabolizma ishrane i (Odrasli deca) Dijabetes melitustipa 2 i
Poremećaji nervnog sistema (Odrasli) Parestezija*(Odrasli) Sindrom karpalnog tunela (Deca) Benigna intrakranijalna hipertenzija(Deca) Parestezija * (Odrasli) Benigna intrakranijal na hipertenzija
Poremećaji kože i (Deca) Osip**, (Odrasli)
potkožnog tkiva Pruritus**, Osip**,
Urtikarija** Pruritus**,
Urtikarija**
Poremećaji mišićno-koštanog sistema ivezivnog tkiva (Odrasli) Artralgija* (Odrasli) Mijalgija*(Odrasli) Ukočenost mišićno- koštanog sistema* (Deca) Mijalgija* (Deca) Ukočenost mišićno- koštanog sistema*
(Deca) Artralgija *
Poremećaji reproduktivnogsistema i dojki (Odrasli i deca) Ginekomastija
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene (Odrasli) Periferni edem* (Deca) Reakcije na mestuinjekcije $ (Deca) Periferni edem* (Odrasli i deca)Edem lica *
(Odrasli)

Tabela 1: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Klasa sistema Veoma Često Povremeno Retko Veoma retko Nepoznata
organa često (≥1/100 do (≥1/1,000 do (≥1/10,000 (<1/10000) učestalost
(≥1/10) <1/10) <1/100) to (ne može se
<1/1000) proceniti
na osnovu
dostupnih
podataka)
Reakcije na mestu primene injekcije $
Ispitivanja (Odrasli i deca) Smanjenje koncentraci je kortizolau krvi ‡

* Generalno, ova neželjena dejstva su blaga do umerena, javljaju se u prvim mesecima lečenja i povlače se spontano ili posle smanjenja doze. Incidenca ovih neželjenih dejstava povezana je sa primenjenom dozom, životnom dobu pacijenata, i verovatno je obrnuto propocionalno povezana sa životnim dobom pacijenata u trenutku prve pojave nedostatka hormona rasta.

** Neželjene reakcije na lek identifikovane tokom postmarketinškog perioda.

$ Prijavljene su prolazne reakcije na mestu primene injekcije kod dece.

‡ Klinički značaj je nepoznat.

† Prijavljeno kod dece sa nedostatkom hormona rasta lečene somatropinom, ali izgleda da je incidenca slična onoj kod dece bez nedostatka hormona rasta.

Smanjenje koncentracije kortizola u serumu

Prijavljeno je da somatropin smanjuje koncentraciju kortizola u serumu, verovatno dejstvom na proteinske nosače ili povećanjem hepatičkog klirensa. Klinički značaj ovih nalaza može biti ograničen. Ipak, supstituciona terapija kortikosteroidima treba da bude optimizirana pre početka primene somatropina.

Prader-Willi sindrom

Tokom postmarketinškog praćenja leka prijavljeni su retki iznenadni smrtni slučajevi kod pacijenata sa

Prader-Willi sindromom, koji su bili na terapiji somatropinom, iako nije dokazana uzročno-posledična veza. Leukemija

Prijavljeni su slučajevi leukemije kod dece sa deficijencijom hormona rasta, od kojih su neka lečena somatropinom i ti podaci su uključeni u post-marketinško iskustvo. Međutim, ne postoji dokaz o povećanom riziku od pojave leukemije bez predisponirajućih faktora, kao što su zračenje mozga ili glave.

Skliznuće femoralne epifize (engl. Slipped capital femoral epiphysis) i Legg-Calve-Perthes oboljenje

Kod dece lečene hormonom rasta prijavljene su skliznuće femoralne epifize i Legg-Calve-Perthes. Skliznuće femoralne epifize se javlja češće kod endokrinih poremećaja dok je Legg-Calve-Perthes oboljenje češće u slučajevima niskog rasta. Nije poznato da li su ova dva patološka stanja češća ili ne tokom lečenja somatropinom. Ove dijagnoze treba uzeti u obzir kod deteta koje ima nelagodnost ili bol u kuku ili kolenu.

Ostale neželjene reakcije

Ostale neželjene reakcije se mogu smatrati klasnim uticajem somatropina, kao što su moguća hiperglikemija prouzrokovana smanjenom osetljivošću na insulin, smanjenje koncentracije slobodnog tiroksina i benigna intrakranijalna hipertenzija.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Simptomi

Akutno predoziranje može inicijalno da dovede do hipoglikemije, a zatim i do hiperglikemije.

Dugotrajno predoziranje može da se ispolji znacima i simptomima koji su jednaki poznatim dejstvima ekscesivnog oslobađanja humanog hormona rasta.

injekcija

Somatropin rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu napunjeni injekcioni pen, 1 po 1,5 ml (15mg/1,5ml)

somatropin rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu napunjeni injekcioni pen, 1 po 1,5 ml (15mg/1,5ml)

Zaštićeno ime leka: NORDITROPIN NORDIFLEX

Novo Nordisk A/S, Danska

DDD: 2 i.j.

Indikacija: 1. Nizak rast prouzrokovan nedovoljnim lučenjem ili izostankom lučenja hormona rasta (E23.0), samo kod dece;
2. Turnerov sindrom (Q96), samo kod dece;
3. Kao supstituciona terapija kod osoba sa urođenim ili stečenim deficitom hormona rasta (hipopituitarizam) (E23.0);
4. Deca rođena mala za određeno gestaciono doba (SGA), intrauterusni zastoj u rastenju (P05.1);
5. Usporeni rast kod dece u prepubertetu usled hroničnog oboljenja bubrega (N18.2-N18.9).

Napomena o leku: Lek se u terapiju uvodi na osnovu mišljenja endokrinologa.