tenofovir film tableta boca plastična, 30 po 245 mg
Zaštićeno ime leka: GILESTRA
Remedica LTD, Kipar
DDD: 0.245g
Indikacija: 1. Hronični hepatitis B (B16.2; B16.9; B18.1);
2. HIV infekcija – za bolesnike kod kojih je dokazana rezistencija virusa humane imunodeficijencije na postojeće antiretrovirusne lekove (B20; B21; B22; B23; B24)
Napomena o leku: Za indikaciju pod tačkom 1. lek se uvodi u terapiju na osnovu mišljenja:
1. Klinike za infektivne i tropske bolesti Univerzitetskog kliničkog centra Srbije;
2. Klinike za infektivne bolesti Univerzitetskog kliničkog centra Niš;
3. Klinike za infektivne bolesti Univerzitetskog kliničkog centra Vojvodine;
4. Klinike za infektivne bolesti Univerzitetskog kliničkog centra Kragujevac;
5. Vojnomedicinske akademije (VMA).
Za indikaciju pod tačkom 2. lek se uvodi u terapiju na osnovu mišljenja:
1. Klinike za infektivne i tropske bolesti Univerzitetskog kliničkog centra Srbije;
2. Klinike za infektivne bolesti Univerzitetskog kliničkog centra Niš;
3. Klinike za infektivne bolesti Univerzitetskog kliničkog centra Vojvodine;
4. Klinike za infektivne bolesti Univerzitetskog kliničkog centra Kragujevac.
Doziranje i način primene
Terapiju treba da započne lekar sa iskustvom u lečenju infekcije izazvane virusom HIV-a i/ili hroničnog hepatitisa B.
Doziranje
HIV-1 i hronični hepatitis B
Odrasli i adolescenti uzrasta od 12 do < 18 godina i telesne mase ≥ 35 kg:
Preporučena doza za lečenje HIV infekcije ili hroničnog hepatitisa B je 245 mg (jedna tableta) jedanput dnevno, uzeta oralno sa hranom.
Lek Gilestra je dostupan jedino kao film tableta od 245 mg. Za terapiju infekcije izazvane virusom HIV-1 i virusom hroničnog hepatitisa B kod odraslih pacijenata ili adolescenata kod kojih primena čvrstog farmaceutskog oblika nije moguća, treba proveriti dostupnost drugih pogodnih formulacija leka.
Odluka o lečenju pedijatrijskih pacijenata (adolescenata) treba da bude zasnovana na pažljivom razmatranju potreba individualnog pacijenta i treba uzeti u obzir važeće smernice za lečenje pedijatrijskih pacijenata, uključujući početnu vrednost histološki značajnih parametara. Korist od dugotrajne virusološke supresije kontinuiranom terapijom mora da se proceni u odnosu na rizik od produžene terapije, uključujući pojavu rezistentnog virusa hepatitisa B i nesigurnost u pogledu dugotrajnog uticaja na koštanu i bubrežnu toksičnost (videti odeljak 4.4).
Vrednosti ALT u serumu treba da budu konstantno povećane tokom najmanje 6 meseci pre terapije kod pedijatrijskih pacijenata sa kompenzovanim oboljenjem jetre usled HBeAg pozitivnog hroničnog hepatitisa B, odnosno najmanje 12 meseci kod pacijenata sa HBeAg negativnim oboljenjem.
Trajanje terapije kod odraslih pacijenata i adolescenata sa hroničnim hepatitisom B
Optimalno trajanje terapije nije poznato. Prekid terapije može se razmatrati u sledećim slučajevima:
- Kod HBeAg pozitivnih pacijenata bez ciroze, terapiju treba primenjivati najmanje 12 meseci nakon potvrde HBe serokonverzije (gubitak HBeAg i HBV DNK sa detekcijom anti- HBe u najmanje dva uzastopna uzorka seruma koji su uzeti u periodima sa razmakom od najmanje 3-6 meseci) ili dok se ne dogodi HBs serokonverzija ili gubitak efikasnosti (videti odeljak 4.4). Treba redovno pratiti vrednosti ALT i HBV DNK u serumu nakon prekida terapije kako bi se detektovao bilo koji kasni virusološki relaps.
- Kod HBeAg negativnih pacijenata bez ciroze, terapiju treba primenjivati najkraće do HBs serokonverzije ili do pojave dokaza izostanka efikasnosti terapije.
Prekid terapije se takođe može razmotriti nakon što se postigne stabilna virusološka supresija (tj. nakon najmanje 3 godine) pod uslovom da se nakon prekida terapije redovno prate vrednosti ALT i HBV DNK u serumu kako bi se detektovao bilo koji kasni virusološki relaps. Kod terapije koja traje preko 2 godine, preporučuje se redovno praćenje pacijenta kako bi se potvrdilo da je nastavak izabrane terapije i dalje odgovarajući.
Kod odraslih pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre ili sa cirozom, ne preporučuje se prekid terapije.
Pedijatrijska populacija
Redukovane doze tenofovirdizoproksila se koriste u terapiji infekcije virusom HIV-1 i hroničnog hepatitisa B kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina. Budući da lek Gilestra, 245mg, film tablete, nije pogodan za upotrebu kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do < 12 godina, treba proveriti dostupnost drugih pogodnih formulacija.
Bezbednost i efikasnost tenofovirdizoproksila kod dece mlađe od 2 godine inficirane virusom HIV-1 ili sa hroničnim hepatitisom B nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.
Propuštena doza
Ako pacijent propusti dozu leka Gilestra unutar 12 časova od uobičajenog vremena uzimanja, pacijent treba da uzme lek Gilestra sa hranom što je pre moguće i da nastavi sa svojim normalnim rasporedom doziranja. Ako pacijent propusti dozu leka Gilestra duže od 12 časova, a već je blizu vreme za njegovu sledeću dozu, pacijent ne sme uzeti propuštenu dozu već mora nastaviti sa uobičajenim rasporedom doziranja.
Ako pacijent povrati u roku 1 časa od uzimanja leka, trebalo bi da uzme još jednu tabletu. Ako pacijent povrati nakon više od 1 časa od uzimanja leka, nema potrebe za uzimanjem druge tablete.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nema dostupnih podataka na osnovu kojih bi se dale preporuke za doziranje kod pacijenata starijih od 65 godina (videti odeljak 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega
Tenofovir se eliminiše renalnim putem i izloženost tenofoviru je povećana kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.
Odrasli
Postoje ograničeni podaci o bezbednosti i efikasnosti tenofovirdizoproksila kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <50 mL/min), a bezbednost dugotrajne primene nije ispitivana kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 mL/min). Iz tih razloga, kod odraslih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, tenofovirdizoproksil treba primenjivati samo ukoliko se utvrdi da potencijalna korist od terapije prevazilazi potencijalne rizike.
Za primenu redukovanih doza tenofovirdizoproksila kod odraslih pacijenata sa klirensom kreatinina < 50 mL/min uključujući i pacijente na hemodijalizi, treba proveriti dostupnost drugih pogodnih formulacija.
Pacijenti sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 mL/min)
Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja idu u prilog doziranja 245 mg tenofovir dizoproksila jedanput dnevno kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega.
Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 mL/min)
Ukoliko primena manjih doza tenofovirdizoproksila nije moguća, može se primeniti lek Gilestra, film tablete, 245 mg, saproduženim intervalom doziranja. Primena 245 mg tenofovir dizoproksila svakih 48 sati se preporučuje na osnovu modelovanja farmakokinetskih podataka za jednu dozu kod ispitanika koji nisu inficirani virusom HIV niti virusom HBV sa različitim stepenima oštećenja bubrega, uključujući i bubrežno oboljenje terminalnog stadijuma koje zahteva hemodijalizu, ali ona nije proverena u kliničkim ispitivanjima.
Zbog toga, kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti klinički odgovor na terapiju i funkciju bubrega (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min) i pacijenti na hemodijalizi
Ukoliko primena manjih doza tenofovirdizoproksila nije moguća i nema druge dostupne terapije, mogu se primeniti film tablete leka Gilestra, 245 mg, sa produženim intervalom doziranja, na sledeći način:
- Teško oštećenje funkcije bubrega: može se primeniti 245 mg tenofovirdizoproksila na svakih 72-96 sati (doziranje dva put nedeljno)
- Pacijenti na hemodijalizi: može se primeniti 245 mg tenofovirdizoproksila na svakih 7 dana nakon završene terapije hemodijalize*
Navedena prilagođavanja intervala primene doze nisu potvrđena u kliničkim ispitivanjima. Simulacije ukazuju na to da produženi interval između doza leka Gilestra, film tablet od 245 mg nije optimalan i da može dovesti do povećane toksičnosti i moguće neadekvatnog odgovora. Zbog ovoga treba pažljivo pratiti klinički odgovor na terapiju i funkciju bubrega (videti odeljke 4.4 i 5.2).
*Generalno, doziranje jednom nedeljno uz pretpostavljene tri terapije hemodijalize nedeljno, svaka u trajanju od po 4 časa, ili nakon 12 časova hemodijalize kumulativno.
Ne mogu se pružiti preporuke za doziranje kod pacijenata sa klirensom kreatinina <10 mL/min, koji nisu na hemodijalizi.
Pedijatrijska populacija
Upotreba tenofovirdizoproksila nije preporučena kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nisu potrebna prilagođavanja doze (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Ukoliko se pacijentima sa hroničnim hepatitisom B, sa ili bez HIV koinfekcije, prekine terapija lekom Gilestra, kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti pojavu simptoma egzacerbacije hepatitisa (videti odeljak 4.4).
Način primene
Film tablete leka Gilestra treba uzimati jednom dnevno, oralno, sa hranom.
Kod pacijenata kod kojih primena čvrstog farmaceutskog oblika nije moguća, treba proveriti dostupnost drugih pogodnih formulacija leka.
Pod izuzetnim okolnostima, kod pacijenata koji otežano gutaju, lek Gilestra, 245 mg, film tablete, se može primeniti nakon usitnjavanja film tablete i mešanja u najmanje 100 mL vode, soka od pomorandže ili grožđa.
Kontraindikacije
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih su u odeljku 6.1.
Posebna upozorenja
Opšta upozorenja
Svim pacijentima zaraženim HBV-om treba ponuditi testiranje na HIV antitela pre početka terapije tenofovirdizoproksilom (videti u daljem tekstu Koinfekcija sa virusom HIV-1 i hepatitisom B).
HIV-1
Iako je dokazano da adekvatnom supresijom koncentracije virusa primenom antiretrovirusne terapije, može značajno da se smanji rizik prenosa seksualnim putem, rizik ne može da se zanemari u potpunosti. Potrebno je preduzeti adekvatne mere predostrožnosti u skladu sa odgovarajućim smernicama.
Hepatitis B
Pacijenti se moraju savetovati da nije dokazano da je tenofovirdizoproksil adekvatna prevencija od rizika prenošenja HBV-a drugim osobama preko seksualnog kontakta i kontaminacije krvlju. Mora se nastaviti sa primenom odgovarajućih mera predostrožnosti.
Istovremena primena sa drugim lekovima:
- Lek Gilestra ne treba primenjivati sa bilo kojim drugim lekovima koji sadrže tenofovirdizoproksil ili tenofoviralafenamid.
- Lek Gilestra takođe ne treba primenjivati istovremeno sa adefovirdipivoksilom.
- Istovremena primena tenofovirdizoproksila i didanozina nije preporučljiva (videti odeljak 4.5).
Trostruka terapija nukleozidima/nukleotidima
Postoje izveštaji o visokoj stopi virološkog neuspeha i o nastanku rezistencije u ranim stadijumima kod pacijenata sa HIV-om kada je tenofovirdizoproksil bio kombinovan sa lamivudinom i abakavirom, kao i sa lamivudinom i didanozinom po režimu jedanput dnevno.
Uticaj na bubrege i kosti kod odraslih
Uticaj na bubrege
Tenofovir se primarno eliminiše preko bubrega. Bubrežna insuficijencija, oštećenje funkcije bubrega, povećana vrednost kreatinina, hipofosfatemija i proksimalna tubulopatija (uključujući Fankonijev sindrom) su prijavljivani prilikom upotrebe tenofovirdizoproksila u kliničkoj praksi (videti odeljak 4.8).
Praćenje funkcije bubrega
Preporučuje se da se klirens kreatinina izračunava kod svih pacijenata pre početka terapije tenofovirdizoproksilom, kao i da se funkcija bubrega (klirens kreatinina i fosfati u serumu) takođe prate nakon dve do četiri nedelje, nakon tri meseca lečenja, a potom na svakih tri do šest meseci kod pacijenata kod kojih ne postoje faktori rizika od oštećenja bubrega. Kod pacijenata kod kojih postoji rizik od oštećenja funkcije bubrega, neophodno je češće praćenje bubrežne funkcije.
Kontrolisanje funkcije bubrega
Ukoliko su fosfati u serumu <1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) ili ukoliko je klirens kreatinina smanjen na <50 mL/min kod bilo kog odraslog pacijenta koji prima tenofovir dizoproksil, bubrežnu funkciju treba ponovo oceniti u roku od jedne nedelje, uključujući merenje koncentracija glukoze u krvi, kalijuma u krvi i glukoze u mokraći (videti odeljak 4.8, proksimalna tubulopatija). Treba razmotriti prekid terapije tenofovirdizoproksilom kod odraslih pacijenata sa klirensom kreatinina <50 mL/min ili smanjenjem fosfata u serumu na < 1,0 mg/dL (0,32 mmol/L). Takođe treba razmotriti prekid terapije tenofovirdizoproksilom kod pacijenata sa progresivnim slabljenjem funkcije bubrega, za koju nije utvrđen nikakav drugi razlog.
Istovremena primena i rizik od toksičnosti po bubrege
Upotrebu tenofovirdizoproksila treba izbegavati prilikom istovremene ili nedavne upotrebe nefrotoksičnog leka (npr. aminoglikozida, amfotericina B, foskarneta, ganciklovira, pentamidina, vankomicina, cidofovira ili interleukina-2). Ukoliko nije moguće izbeći istovremenu upotrebu tenofovirdizoproksila i nefrotoksičnih agenasa, bubrežnu funkciju treba pratiti nedeljno.
Kod pacijenata koji se leče tenofovirdizoproksilom, a koji imaju rizik od razvoja bubrežne disfunkcije, prijavljivani su slučajevi akutne bubrežne insuficijencije pri primeni visokih doza ili kombinovanja nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL). U slučaju istovremene primene tenofovirdizoproksila i NSAIL, potrebno je pratiti bubrežnu funkciju.
Kod pacijenata koji istovremeno primaju tenofovirdizoproksil sa ritonavirom ili drugim inhibitorom proteaze pojačanim kobicistatom, povećan je rizik od smanjenja bubrežne funkcije. Kod ovih pacijenata je potrebno pažljivo praćenje bubrežne funkcije (videti odeljak 4.5). Istovremenu primenu tenofovirdizoproksila sa pojačanim inhibitorom proteaze treba pažljivo razmotriti kod pacijenata sa rizikom od smanjenja bubrežne funkcije.
Tenofovir dizoproksil nije klinički procenjen kod pacijenata koji primaju lekove, koji se izlučuju istim putem preko bubrega, uključujući transportne proteine poput humanih organskih anjonskih transportera (hOAT) 1 i 3, ili MRP 4 (npr. cidofovir, poznati nefrotoksični lekovi). Ovi bubrežni transportni proteini mogu biti odgovorni za tubularnu sekreciju i delom za eliminaciju tenofovira i cidofovira preko bubrega. Kao posledica ovoga, farmakokinetika ovih lekova koji se izlučuju istim putem preko bubrega, uključujući transportne proteine hOAT 1 i 3 ili MPR 4 može biti izmenjena ukoliko se primenjuju istovremeno. Osim ukoliko je nedvosmisleno neophodno, istovremena upotreba ovih farmaceutskih proizvoda koji se izlučuju putem istog bubrežnog puta se ne preporučuje, ali ukoliko je neizbežna, bubrežnu funkciju treba pratiti nedeljno (videti odeljak 4.5).
Oštećenje funkcije bubrega
Bezbednost po bubrege sa tenofovirdizoproksilom je ispitivana samo u veoma ograničenom stepenu kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (CLCR <80 mL/min).
Odrasli pacijenti sa klirensom kreatinina <50 mL/min, uključujući i pacijente na hemodijalizi:
Postoje ograničeni podaci o bezbednosti i efikasnosti tenofovirdizoproksila kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Zbog ovoga, tenofovirdizoproksil treba koristiti samo ukoliko se smatra da potencijalna korist od terapije prevazilazi potencijalne rizike. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min) i kod pacijenata koji zahtevaju hemodijalizu upotreba tenofovirdizoproksila se ne preporučuje. Ukoliko alternativna terapija nije dostupna, treba prilagoditi dozni interval i treba pažljivo pratiti funkciju bubrega (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Uticaj na kosti
Abnormalnosti kostiju, poput osteomalacije, koje se mogu manifestovati kao perzistentni ili pogoršavajući bolovi u kostima i koje mogu retko da doprinose prelomima, mogu biti povezane sa proksimalnom bubrežnom tubulopatijom uzrokovanom primenom tenofovirdizoproksila (videti odeljak 4.8).
Tenofovirdizoproksil takođe može izazvati smanjenje mineralne gustine kostiju (engl. bone mineral density, BMD). Kod pacijenata inficiranih HIV-om, tokom kontrolisanog kliničkog ispitivanja u trajanju od 144 nedelje, kojim su poređeni tenofovirdizoproksil i stavudin u kombinaciji sa lamivudinom i efavirenzom kod odraslih pacijenata koji prethodno nisu bili izloženi antiretrovirusnoj terapiji, u obe terapijske grupe je primećen blagi pad BMD-a kostiju kuka i kičme. Smanjenja BMD-a kostiju kičme i promene u biomarkerima kostiju u odnosu na početne vrednosti bili su značajno veći u terapijskoj grupi sa tenofovirdizoproksilom u 144. nedelji.
Smanjenja BMD-a kostiju kuka bila su značajno veća u ovoj grupisve do 96. nedelje. Ipak, nije bilo povećanog rizika od fraktura, niti dokaza o klinički relevantnim abnormalnostima kostiju tokom 144 nedelja u ovim ispitivanjima.
U drugim ispitivanjima (prospektivnim i studijama preseka), najizrazitije smanjenje BMD je primećeno kod pacijenata lečenih tenofovirdizoproksilom kao delom režima koji je sadržao pojačani inhibitor proteaze.
Ukupno gledano, s obzirom na abnormalnosti kostiju povezane sa primenom tenofovirdizoproksila i ograničenja dugoročnih podataka o uticaju tenofovirdizoproksila na zdravlje kostiju i rizik od preloma, kod pacijenata sa osteoporozom koji su pod visokim rizikom od preloma treba razmotriti alternativne režime
lečenja.
Ukoliko se sumnja na abnormalnosti kostiju ili se otkrije abnormalnost kostiju, treba razmotriti odgovarajuću konsultaciju.
Uticaj na bubrege i kosti kod pedijatrijske populacije
Postoje nedoumice u vezi sa dugoročnom toksičnošću na kosti i bubrege. Štaviše, reverzibilnost bubrežne toksičnosti ne može sa sigurnošću da se potvrdi. Zbog toga je potreban multidisciplinaran i individualan pristup svakom pacijentu kako bi se pažljivo procenio odnos koristi i rizika, uspostavilo adekvatno praćenje tokom lečenja (uključujući donošenje odluke o obustavi terapije) i razmotrila potreba za uvođenjem dodatnih mera.
Uticaj na bubrege
U kliničkoj studiji GS-US-104-0352, prijavljivani su neželjeni efekti na bubrege koji odgovaraju proksimalnoj tubulopatiji kod dece uzrasta 2 do <12 godina, inficirane virusom HIV-1 (videti odeljke 4.8 i 5.1).
Praćenje funkcije bubrega
Bubrežnu funkciju (klirens kreatinina i fosfati u serumu) bi trebalo proceniti pre lečenja i proveravati tokom lečenja, isto kao i kod odraslih (videti tekst iznad).
Kontrolisanje funkcije bubrega
Ukoliko je koncentracija fosfata u serumu <3,0 mg/dL (0,96 mmol/L) kod bilo kog deteta pedijatrijske populacije koje je na terpaiji tenofovirdizoproksilom, bubrežnu funkciju treba ponovo proceniti u roku od jedne nedelje, uključujući merenje koncentracije glukoze i kalijuma u krvi i glukoze u urinu (videti odeljak 4.8, proksimalna tubulopatija). Ukoliko se posumnja ili se potvrde bubrežne abnormalnosti, potrebno je konsultovati nefrologa radi razmatranja obustave terapije.
Prekid terapije tenofovirdizoproksilom treba razmotriti i u slučaju progresivnog opadanja bubrežne funkcije bez identifikovanog drugog uzroka.
Istovremena primena i rizik od bubrežne toksičnosti Važe iste preporuke kao i za odrasle (videti tekst iznad). Oštećenje funkcije bubrega
Primena tenofovirdizoproksila se ne preporučuje kodpedijatrijske populacije sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2). Lečenje tenofovirdizoproksilom ne treba započinjati kod
pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i treba prekinuti davanje pedijatrijskim pacijentima kod kojih se pojavi oštećenje funkcije bubrega tokom lečenja tenofovirdizoproksilom.
Uticaj na kosti
Lek Gilestra može da utiče na smanjenje mineralne gustine kosti (BMD). Ovi efekti sa tenofovir dizoproksilom povezane BMD na dugoročno zdravlje kostiju i rizike od fraktura su nepoznati (videti odeljak 5.1).
Ukoliko se utvrde ili se posumnja na abnormalnosti kostiju kod dece, potrebno je konsultovati endokrinologa i/ili nefrologa.
Oboljenje jetre
Podaci o bezbednosti i efikasnosti kod pacijenata sa presađenom jetrom su vrlo ograničeni.
Dostupni su ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti kod pacijenata sa HBV infekcijom i dekompenzovanim oboljenjem jetre koji imaju CPT (Child-Pugh-Turcotte) skor veći od 9. Ovi pacijenti mogu biti pod većim rizikom
od razvoja ozbiljnih hepatičkih i renalnih neželjenih dejstava. Zbog toga je kod njih neophodno da se sprovodi pažljivo praćenje hepatobilijarnih i bubrežnih parametara.
Egzacerbacija hepatitisa
Pogoršanje bolesti tokom terapije: Spontane egzarcebacije u hroničnom hepatitisu B su relativno česte i karakteriše ih prolazno povećanje vrednosti ALT u serumu. Nakon iniciranja antivirusne terapije, kod nekih pacijenata može doći do povećanja vrednosti ALT u serumu (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata sa kompenzovanim oboljenjem jetre, ta povećanja nivoa serumske ALT nisu praćena povećanjem koncentracija bilirubina u serumu ili dekompenzacijom jetre. Pacijenti sa cirozom jetre mogu biti pod povišenim rizikom od dekompenzacije jetre nakon egzarcebacije hepatitisa i zato ih treba pažljivo pratiti tokom terapije.
Pogoršanje bolesti nakon prekida terapije: Akutna egzarcebacija hepatitisa takođe je prijavljena kod pacijenata koji su prekinuli lečenje hepatitisa B. Egzarcebacije nakon terapije obično se povezuju sa porastom HBV DNK i većina njih je uglavnom samoograničavajuća. Međutim, prijavljene su i ozbiljne egzarcebacije, uključujući smrtne slučajeve. Potrebno je pratiti funkciju jetre u redovnim intervalima i sa kliničkim i laboratorijskim kontrolama tokom najmanje 6 meseci nakon prekida lečenja hepatitisa B. Ukoliko je primereno, može se dozvoliti nastavak terapije za hepatitis B. Kod pacijenata sa uznapredovalim oboljenjem jetre ili cirozom, prestanak terapije se ne preporučuje pošto egzacerbacija hepatitisa nakon terapije može dovesti do dekompenzacije jetre.
Recidivi bolesti jetre posebno su ozbiljni i ponekad fatalni kod pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre.
Koinfekcija sa hepatitisom C ili D: Nema podataka o efikasnosti tenofovira kod pacijenata koji su koinficirani virusom hepatitisa C ili D.
Koinfekcija sa virusom HIV-1 i hepatitisom B: Zbog rizika od razvoja rezistencije na HIV, tenofivirdizoproksil treba koristiti samo kao deo adekvatnog antiretrovirusnog kombinovanog protokola kod pacijenata koinficiranih HIV- om/HBV-om. Pacijenti sa prethodnom disfunkcijom jetre, uključujući hronični aktivni hepatitis, imaju povišenu učestalost poremećaja funkcije jetre tokom kombinovane antiretrovirusne terapije (CART) i treba ih pažljivo pratiti u skladu sa standardnom praksom. Ukoliko postoje dokazi o pogoršanju oboljenja jetre kod ovih pacijenata, mora se razmotriti privremeno ili trajno obustavljanje terapije. Međutim, treba napomenuti da porast ALT-a može biti deo eliminacije HBV-a tokom lečenja tenofovirom (videti gornji odeljak Egzarcebacije hepatitisa).
Upotreba sa određenim antivirusnim lekovima protiv virusa hepatitisa C
Pokazalo se da istovremena primena tenofovirdizoproksila sa ledipasvirom/sofosbuvirom, sofosbuvirom/velpatasvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom dovodi do povećanja koncentracija tenofovira u plazmi, pogotovo kada se koristi zajedno sa režimom za HIV koji sadrži tenofovirdizoproksil i farmakokinetički pojačivač (ritonavir ili kobicistat). Bezbednost tenofovirdizoproksila u prisustvu ledipasvira/sofosbuvira, sofosbuvira/velpatasvira ili sofosbuvira/velpatasvira/voksilaprevira i farmakokinetičkog pojačivača nije ustanovljena. Potencijalni rizici i koristi povezani sa istovremenom primenom ledipasvira/sofosbuvira, sofosbuvira/velpatasvira ili sofosbuvira/velpatasvira/voksilaprevira sa tenofovirdizoproksilom koji se daje u kombinaciji sa pojačanim inhibitorom HIV proteaze (npr. atazanavirom ili darunavirom) treba da se razmotri, pogotovo kod pacijenata koji su pod povećanim rizikom od disfunkcije bubrega. Pacijente koji primaju ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ili sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir istovremeno sa tenofovirdizoproksilom i pojačanim inhibitorom HIV proteaze treba pratiti u pogledu neželjenih reakcija povezanih sa tenofovirdizoproksilom.
Parametri telesne mase i metabolizma
Povećanje telesne mase kao i povećanje koncentracije lipida i glukoze u krvi su mogući u toku antiretrovirusne terapije. Ovakve promene mogu biti delom posledica kontrole bolesti i načina života. Za lipide, postoji u nekim slučajevima dokaz efekta terapije, a za povećanje telesne mase nema jakih dokaza koji upućuju na terapiju.
Za praćenje lipida i glukoze u krvi data je referenca ka ustanovljenim smernicama za lečenje HIV-a. Poremećaje lipida treba lečiti na klinički primeren način.
Disfunkcija mitohondrija nakon ekspozicije in utero
Pokazano je da analozi nukleozida i nukleotida izazivaju varijabilni stepen oštećenja mitohondrija, što je najizraženije kod stavudina, didanozina i zidovudina. Postoje izveštaji o disfunkciji mitohondrija kod HIV negativne novorođenčadi koja su in utero i/ili postnatalno bila izložena analozima nukleozida; ovo se najviše odnosi na terapijske režime u kojima je uključen zidovudine. Osnovni neželjeni događaji koji su bili prijavljeni su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija), metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, povišenje lipaza). Ovi događaji su obično bili prolazni. Prijavljeni su retko neurološki poremećaji sa kasnim početkom (hipertonija, konvulzije, poremećaji ponašanja). Trenutno nije poznato da li su neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Ove nalaze treba uzeti u obzir kod svakog deteta koje je bilo in utero izloženo analozima nukleoz(t)ida, koje se prezentuje sa teškim kliničkim nalazom nepoznate etiologije, pogotovo neurološkim nalazom. Ovi nalazi ne utiču na trenutne nacionalne preporuke za upotrebu antiretrovirusne terapije kod trudnica radi prevencije vertikalne transmisije HIV-a.
Sindrom imunske reaktivacije
Kod pacijenata sa HIV infekcijom sa teškom imunodeficijencijom u trenutku uspostavljanja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART), moguća je pojava inflamatorne reakcije usled aktiviranja asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije koja može dovesti do ozbiljnih kliničkih stanja ili do pogoršanja simptoma infekcije. Ove reakcije su tipično primećene tokom prvih nekoliko nedelja ili meseci od započinjanja CART. Relevantni primeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovana i/ili fokalna mikobakterijska infekcija i pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii. Bilo koje inflamatorne simptome treba pažljivo proceniti i, kada je to neophodno, započeti terapiju.
U sklopu sindroma imunske reaktivacije, prijavljeni su takođe i autoimunski poremećaji (kao što je Graves-ova bolest i autoimuni hepatitis) međutim prijavljeno vreme od početka primene terapije do pojave poremećaja bilo je promenljivo i ovi događaji mogu se desiti čak i mnogo meseci nakon iniciranja terapije.
Osteonekroza
Iako se smatra da je etiologija multifaktorijalna (uključujući upotrebu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, povišeni indeks telesne mase), slučajevi osteonekroze su prijavljeni pogotovo kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem i/ili sa dugoročnom izloženosti kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Pacijente treba savetovati da zatraže medicinski savet ukoliko osete bolove u zglobovima, ukočenost u zglobovima ili teškoće pri kretanju.
Stariji pacijenti
Uticaj tenofovir dizoproksil sukcinata nije ispitivan kod pacijenata starijih od 65 godina. Kod ovih pacijenata je generalno veća šansa za postojanje smanjene bubrežne funkcije, pa je potrebno biti oprezan prilikom lečenja starijih pacijenata tenofovirdizoproksilom.
Lek Gilestra sadrži laktozu
Pacijenti sa retkim hereditarnim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno- galaktoznom malapsorpcijom ne smeju da koriste ovaj lek.
Interakcije
Ispitivanja interakcije vršena su samo kod odraslih pacijenata.
Na osnovu rezultata in vitro eksperimenata i poznatim putevima eliminacije tenofovira, potencijal za interakcije posredovane CYP450 koje uključuju tenofovir sa drugim lekovima je nizak.
Istovremena primena se ne preporučuje:
Lek Gilestra ne treba primenjivati istovremeno sa bilo kojim drugim lekom koji sadrži tenofovirdizoproksil ili tenofoviralafenamid. Lek Gilestra takođe ne treba primenjivati istovremeno sa adefovirdipivoksilom.
Didanozin
Istovremena primena tenofovir dizoproksila i didanozina se ne preporučuje (videti odeljak 4.4 i Tabelu 1).
Lekovi koji se izlučuju putem bubrega
Pošto se tenofovir primarno eliminiše putem bubrega, istovremena primena tenofovirdizoproksila sa lekovima koji smanjuju funkciju bubrega ili koji su u kompeticiji za aktivnu tubularnu sekreciju preko transportnih proteina hOAT1, hOAT3 ili MRP 4 (npr. cidofovir) može dovesti do povećanja koncentracija tenofovira i/ili istovremeno primenjivanog leka u serumu.
Upotrebu tenofovirdizoproksila treba izbegavati prilikom istovremene ili nedavne upotrebe nefrotoksičnog leka. Neki primeri uključuju, ali nisu ograničeni na aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2 (videti odeljak 4.4).
Pošto takrolimus može uticati na funkciju bubrega, preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata kod kojih se takrolimus istovremeno primenjuje sa tenofovirdizoproksilom.
Ostale interakcije
Interakcije između tenofovirdizoproksila i drugih lekova nabrojane su u Tabeli 1 u daljem tekstu (povećanje je označeno kao “↑”, smanjenje kao “↓”, odsustvo promena kao “↔”, dva puta dnevno kao “b.i.d.”, a jedanput dnevno kao “q.d.”).
Tabela 1: Interakcije između tenofovirdizoproksila i drugih lekova
| Lekovi prema terapijskoj oblasti(doza u mg) | Efekti na koncentracije lekaSrednja procentualna promena PIK, Cmax,Cmin | Preporuka koja se tiče istovremeneprimene sa 245 mg tenofovirdizoproksila |
ANTIINFEKTIVNI LEKOVI
Antiretrovirusni lekovi
| Inhibitori proteaze | ||
| Atazanavir/Ritonavir(300 q.d./100 q.d.) | Atazanavir:PIK: ↓ 25%Cmax: ↓ 28%Cmin: ↓ 26% Tenofovir: PIK: ↑ 37%Cmax: ↑ 34%Cmin: ↑ 29% | Ne preporučuje se prilagođavanje doze. Povećana izloženost tenofoviru može potenciratineželjena dejstva koja su povezana sa tenofovirom, uključujućiporemećaje funkcije bubrega. Bubrežnu funkciju treba pažljivo pratiti(videti odeljak 4.4). |
| Lopinavir/Ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d.) | Lopinavir/ritonavir:Nema značajnog uticaja na FK parameter za lopinavir/ritonavir.Tenofovir:PIK: ↑ 32%Cmax: ↔Cmin: ↑ 51% | Ne preporučuje se prilagođavanje doze. Povećana izloženost tenofoviru može potencirati neželjena dejstva koja su povezana sa tenofovirom, uključujući poremećaje funkcije bubrega.Bubrežnu funkciju treba pažljivopratiti (videti odeljak 4.4). |
| Darunavir/Ritonavir(300/100 b.i.d.) | Darunavir:Nema značajnih efekata na FK parametre za darunavir/ritonavir. | Ne preporučuje se prilagonavanjedoze. Povećana izloženost tenofoviru može potencirati |
| Tenofovir: PIK: ↑ 22%Cmin: ↑ 37% | neželjena dejstva koja su povezana sa tenofovirom, uključujući poremećaje bubrega. Bubrežnu funkciju treba pažljivo pratiti (videtiodeljak 4.4). |
Inhibitori nukleozidne reverezne transkriptaze (NRTIs)
| Didanozin | Istovremena primena tenofovirdizoproksila i dadinozina dovodi do povećanja sistemske izloženosti didanozinu od 40-60% | Istovremena primena tenofovirdizoproksila i didanozina nije preporučljiva (videti odeljak 4.4).Povećana sistemska izloženost didanozinu može da poveća neželjene reakcije povezane sadidanozinom.Retko suprijavljeni slučajevi pankreatitisa i laktatne acidoze, ponekad smrtonosni. Istovremena primena tenofovirdizoproksila i didanozina u dozi od 400 mg dnevno povezana je sa značajnim smanjenjem broja CD4 ćelija, moguće kao posledica intracelularne interakcije koja dovodi do povećanja fosforilisanog (tj. aktivnog) didanozina. Smanjena doza od 250 mg didanozinaprimenjenog istovremeno sa terapijom tenofovirdizoproksila povezana je sa prijavljenim visokim stopama virusološkog neuspeha u okviru nekolikotestiranih kombinacija za lečenje HIV-1 infekcije. | |
| Adefovirdipivoksil | PIK: ↔Cmax: ↔ | Tenofovirdizoproksil ne treba primenjivati istovremeno saadefovirdipivoksilom (videti odeljak 4.4). | |
| Entekavir | PIK: ↔Cmax: ↔ | Nema klinički značajnih farmakokinetskih interakcija kad setenofovir dizoproksil primenjuje istovremeno sa entekavirom. | |
| Antivirusni lekovi za hepatitis C | |||
| Ledipasvir/Sofosbuvir(90 mg/400 mg jedanput dnevno)+Atazanavir/Ritonavir(300 mg jedanput dnevno/100 mg jedanput dnevno) + Emtricitabin/Tenofovirdizoproksil (200 mg/245 mg jedanput dnevno)1 | Ledipasvir:PIK: ↑ 96%Cmax: ↑ 68%Cmin: ↑ 118%Sofosbuvir: PIK: ↔Cmax: ↔GS-3310072: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42%Atazanavir: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63% | Povećane koncentracijetenofovira u plazmi koje su posledica istovremene primene tenfovirdizoproksila, ledipasvira/sofosbuvira i atazanavira/ritonavira mogu pojačati neželjene reakcije povezane sa tenfovirdizoproksilom, uključujući poremećaje funkcije bubrega.Bezbednost tenfovirdizoproksila kada se koristi sa ledipasvirom/sofosbuvirom i farmakokinetičkim pojačivačem (npr. ritonavirom ili kobicistatom) nije ustanovljena. |
| Ritonavir: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45% | Ovu kombinaciju treba koristitiuz oprez i često praćenjefunkcije bubrega, ako druge alternative nisu dostupne (videti odeljak 4.4). | |
| Emtricitabin: | ||
| PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir: PIK: ↔Cmax: ↑ 47% | ||
| Cmin: ↑ 47% | ||
| Ledipasvir/Sofosbuvir(90 mg/400 mg jedanput dnevno)+Darunavir/Ritonavir(800 mg jedanput dnevno /100 mg jedanput dnevno) + Emtricitabin/Tenofovirdizoproksil (200 mg/245 mg jedanput dnevno)1 | Ledipasvir: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Sofosbuvir: PIK: ↓ 27%Cmax: ↓ 37%GS-3310072: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Darunavir: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Povećane koncentracije tenofovira u plazmi koje su posledica istovremene primene tenfovirdizoproksila, ledipasvira/sofosbuvira idarunavira/ritonavira mogu pojačati neželjene reakcije povezane sa tenfovirdizoproksilom, uključujući poremećaje funkcije bubrega.Bezbednost tenfovirdizoproksila kada se koristi sa ledipasvirom/sofosbuvirom i farmakokinetičkim pojačivačem (npr. ritonavirom ili kobicistatom) nije ustanovljena. |
| Ritonavir: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% | Ovu kombinaciju treba koristiti uz oprez i često praćenje funkcijebubrega, ako druge alternative nisu dostupne (videti odeljak 4.4). | |
| Emtricitabin: | ||
| PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir: | ||
| PIK: ↑ 50%Cmax: ↑ 64%Cmin: ↑ 59% | ||
| Ledipasvir/Sofosbuvir(90 mg/400 mg jedanput dnevno)+Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir dizoproksil(600 mg/200 mg/245 mg jedanput dnevno) | Ledipasvir:PIK: ↓ 34%Cmax: ↓ 34%Cmin: ↓ 34%Sofosbuvir: PIK: ↔Cmax: ↔ | Ne preporučuje seprilagođavanje doze. Povećana izloženost tenofoviru može potencirati neželjena dejstva koja su povezana sa tenofovirdizoproksilom, uključujući poremećaje funkcijebubrega.Bubrežnu funkciju treba pažljivo pratiti (videti odeljak 4.4). |
| GS-3310072: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Efavirenz: | ||
| PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Emtricitabin: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir: PIK: ↑ 98%Cmax: ↑ 79% | ||
| Cmin: ↑ 163% | ||
| Ledipasvir/Sofosbuvir(90 mg/400 mg jedanput dnevno)+Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir dizoproksil(200 mg/25 mg/245 mg jedanput dnevno) | Ledipasvir:PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Sofosbuvir: PIK: ↔Cmax: ↔ | Ne preporučuje seprilagođavanje doze. Povećana izloženost tenofoviru može potencirati neželjena dejstva koja su povezana sa tenofovirdizoproksilom, uključujući poremećaje funkcije bubrega.Bubrežnu funkciju treba pažljivo pratiti (videti odeljak 4.4). |
| GS-3310072: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Emtricitabin: | ||
| PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Rilpivirin: | ||
| PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir: | ||
| PIK: ↑ 40%Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% | ||
| Ledipasvir/Sofosbuvir(90 mg/400 mg jedanput dnevno)+ Dolutegravir (50 mg jedanput dnevno) + Emtricitabin/Tenofovirdizoproksil (200 mg/245 mg jedanput dnevno) | Sofosbuvir:PIK: ↔Cmax: ↔GS-3310072 PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Ne preporučuje seprilagođavanje doze. Povećana izloženost tenofoviru može potencirati neželjene reakcije koje su povezane sa tenofovirdizoproksilom, uključujući poremećaje funkcije bubrega.Bubrežnu funkciju treba pažljivo pratiti (videti odeljak 4.4). |
| Ledipasvir: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Dolutegravir: | ||
| PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Emtricitabin: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir: PIK: ↑ 65% |
| Cmax: ↑ 61%Cmin: ↑ 115% | ||
| Sofosbuvir/Velpatasvir(400 mg/100 mg jedanput dnevno) +Atazanavir/Ritonavir(300 mg jedanput dnevno/100 mg jedanput dnevno) + Emtricitabin/Tenofovirdizoproksil (200 mg/245 mg jedanput dnevno) | Sofosbuvir:PIK: ↔Cmax: ↔GS-3310072:PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42%Velpatasvir: PIK: ↑ 142%Cmax: ↑ 55%Cmin: ↑ 301%Atazanavir: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39% | Povećane koncentracijetenofovira u plazmi koje su posledica istovremene primene tenofovirdizoproksila, sofosbuvira/velpatasvira i atazanavira/ritonavira mogu pojačati neželjene reakcije povezane sa tenofovirdizoproksilom, uključujući poremećaje funkcijebubrega.Bezbednost tenofovirdizoproksila kada se koristi sa sofosbuvirom/velpatasvirom i farmakokinetičkim pojačivačem(npr. ritonavir ili kobicistat) nije ustanovljena. |
| Ritonavir: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29% | Ovu kombinaciju treba koristitiuz oprez i često praćenjefunkcije bubrega (videti odeljak4.4). | |
| Emtricitabin: | ||
| PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir: | ||
| PIK: ↔Cmax: ↑ 55%Cmin: ↑ 39% |
| Sofosbuvir/Velpatasvir(400 mg/100 mg jedanput dnevno) +Darunavir/Ritonavir(800 mg jedanput dnevno/100 mg jedanput dnevno) + Emtricitabin/Tenofovirdizoproksil (200 mg/245 mg jedanput dnevno) | Sofosbuvir:PIK: ↓28%Cmax: ↓ 38%GS-3310072: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Velpatasvir: PIK: ↔Cmax: ↓ 24% Cmin: ↔Darunavir: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Povećane koncentracijetenofovira u plazmi koje su posledica istovremene primene tenofovirdizoproksila, sofosbuvira/velpatasvira i darunavira/ritonavira mogu pojačati neželjene reakcije povezane sa tenofovirdizoproksilom,uključujući poremećaje funkcije bubrega. Bezbednost tenofovirdizoproksila kada sekoristi sa sofosbuvirom/velpatasvirom i farmakokinetičkim pojačivačem (npr. ritonavir ili kobicistat) nije ustanovljena.Ovu kombinaciju treba koristiti uz oprez i često praćenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.4). |
| Ritonavir: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: PIK: ↑ 39%Cmax: ↑ 55%Cmin: ↑ 52% | ||
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg jedanputdnevno) +Lopinavir/Ritonavir(800 mg/200 mg jedanput dnevno) + Emtricitabin/Tenofovirdizoproksil (200 mg/245 mg jedanput dnevno) | Sofosbuvir:PIK: ↓ 29%Cmax: ↓ 41%GS-3310072: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Velpatasvir: PIK: ↔Cmax: ↓ 30%Cmin: ↑ 63%Lopinavir: PIK: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | Povećane koncentracijetenofovira u plazmi koje su posledica istovremene primene tenofovirdizoproksila, sofosbuvira/velpatasvira i lopinavira/ritonavira mogu pojačati neželjene reakcije povezane sa tenofovirdizoproksilom, uključujući poremećaje funkcijebubrega.Bezbednost tenofovirdizoproksila kada se koristi sa sofosbuvirom/velpatasvirom i farmakokinetičkim pojačivačem(npr. ritonavir ili kobicistat) nije ustanovljena. |
| Ritonavir: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Ovu kombinaciju treba koristitiuz oprez i često praćenjefunkcije bubrega (videti odeljak4.4). | |
| Emtricitabin: | ||
| PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir: | ||
| PIK: ↔Cmax: ↑ 42% Cmin: ↔ | ||
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg jedanputdnevno) +Raltegravir(400 mg dvaput dnevno) + Emtricitabin/Tenofovirdizoproksil(200 mg/245 mg jedanput dnevno) | Sofosbuvir: PIK: ↔Cmax: ↔GS-3310072: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Ne preporučuje se prilagođavanje doze. Povećanaizloženost tenofoviru može potencirati neželjene reakcije koje su povezane sa tenofovirdizoproksilom, uključujući poremećaje funkcijebubrega.Bubrežnu funkciju treba pažljivo pratiti (videti odeljak 4.4). |
| Velpatasvir: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Raltegravir: | ||
| PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21% | ||
| Emtricitabin: | ||
| PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir: | ||
| PIK: ↑ 40%Cmax: ↑ 46%Cmin: ↑ 70% | ||
| Sofosbuvir/Velpatasvir(400 mg/100 mg jedanputdnevno) + Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovirdizoproksil (600 mg/200 mg/245 mg jedanputdnevno) | Sofosbuvir:PIK: ↔Cmax: ↑ 38%GS-3310072: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Očekuje se da istovremenaprimena sofosbuvira/velpatasvira i efavirenza smanji koncentracije velpatasvira u plazmi.Istovremena primena sofosbuvira/velpatasvira sa režimima koji sadrže efavirenznije preporučljiva. |
| Velpatasvir: PIK: ↓ 53%Cmax: ↓ 47%Cmin: ↓ 57%Efavirenz: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Emtricitabin: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofovir: PIK: ↑ 81%Cmax: ↑ 77%Cmin: ↑ 121% | ||
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg jedanputdnevno) + Emtricitabin/Rilpivirin/ Tenofovirdizoproksil (200 mg/25 mg/245 mg jedanputdnevno) | Sofosbuvir: PIK: ↔Cmax: ↔GS-3310072: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Ne preporučuje se prilagođavanje doze. Povećanaizloženost tenofoviru može potencirati neželjene reakcije koje su povezane sa tenofovirdizoproksilom, uključujući poremećaje funkcijebubrega.Bubrežnu funkciju treba pažljivo pratiti (videti odeljak 4.4). |
| Velpatasvir: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Emtricitabin: | ||
| PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Rilpivirin: | ||
| PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir: | ||
| PIK: ↑ 40%Cmax: ↑ 44%Cmin: ↑ 84% |
| Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voksilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg + 100 mg jedanput dnevno)3 + Darunavir (800 mg jedanput dnevno) + Ritonavir (100 mg jedanput dnevno) + Emtricitabin/Tenofovirdizoproks il(200 mg/245 mg jedanput dnevno) | Sofosbuvir:PIK: ↔Cmax: ↓ 30%Cmin: nije primenljivoGS-3310072: PIK: ↔Cmax:↔Cmin: nije primenljivoVelpatasvir: PIK: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Voksilaprevir: PIK: ↑ 143%Cmax:↑ 72%Cmin: ↑ 300% | Povećane koncentracijetenofovira u plazmi koje su posledica istovremene primene tenofovirdizoproksila, sofosbuvira/velpatasvira/voksila previra i darunavira/ritonavira mogu pojačati neželjene reakcijepovezane sa tenofovirdizoproksilom, uključujući poremećaje funkcijebubrega.Bezbednost tenofovirdizoproksila kada se koristi sa sofosbuvirom/velpatasvirom/vo ksilaprevirom i farmakokinetičkim pojačivačem(npr. ritonavir ili kobicistat) nije ustanovljena. |
| Darunavir: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34% | Ovu kombinaciju treba koristitiuz oprez i često praćenjefunkcije bubrega (videti odeljak4.4). | |
| Ritonavir: | ||
| PIK: ↑ 45%Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔ | ||
| Emtricitabin: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Tenofovir: PIK: ↑ 39%Cmax: ↑ 48%Cmin: ↑ 47% |
1 Podaci su dobijeni iz istovremenog doziranja sa ledipasvirom/sofosbuvirom. Naizmenična primena (u razmacima od 12 časova) je dala slične rezultate. 2 Dominantni cirkulišući metabolit sofosbuvira.3 Studija sprovedena sa dodatnih 100 mg voksilaprevira da bi se postigla izloženost voksilapreviru koja se očekuje kod pacijenatasa HCV infekcijom.
Ispitivanja sprovedena sa drugim lekovima
Nije bilo klinički značajnih farmakokinetskih interakcija sa tenofovir dizoproksil sukcinatom kada je bio primenjivan istovremeno sa emtricitabinom, lamivudinom, indinavirom, efavirenzom, nelfinavirom, sakvinavirom (pojačan ritonavirom), metadonom, ribavirinom, rifampicinom, takrolimusom ili hormonskim kontraceptivom norgetimat/etinilestradiol.
Tenofovirdizoproksil mora da se uzima sa hranom, jer hrana povećava njegovu biološku raspoloživost (videti odeljak 5.2).
Trudnoća i dojenje
Trudnoća
Veliki broj podataka kod trudnica (više od 1000 trudnoća) ne ukazuju na postojanje malformacija ili fetalnu/neonatalnu toksičnost povezanu sa upotrebom tenofovirdizoproksila. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).
Upotreba tenofovirdizoproksila se može uzeti u obzir u toku trudnoće, ako je to potrebno.
U literaturi, pokazalo se da izloženost tenofovirdizoproksilu u trećem trimestru trudnoće smanjuje rizik od HBV transmisije sa majke na novorođenče ako se tenofovirdizoproksil daje majkama, zajedno sa hepatitis B imunoglobulinom i vakcinom protiv hepatitisa B kod novorođenčadi.
| Sofosbuvir(400 mg jedanput dnevno) + Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir dizoproksil(600 mg/200 mg/245 mg jedanput dnevno) | Sofosbuvir: PIK: ↔Cmax: ↓ 19%GS-3310072: PIK: ↔Cmax: ↓ 23% | Prilagođavanje potrebno. | doze | nije |
| Efavirenz: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||||
| Emtricitabin: PIK: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||||
| Tenofovir: PIK: ↔Cmax: ↑ 25% Cmin: ↔ | ||||
U tri kontrolisana klinička ispitivanja, kod ukupno 327 trudnica sa hroničnom HBV infekcijom, tenofovirdizoproksil (245 mg) je primenjivan jednom dnevno od 28. do 32. nedelje gestacije do 1–2 meseca postpartalno; žene i njihova odojčad praćeni su do 12 meseci nakon porođaja. Iz ovih podataka nisuzabeleženi nikakvi bezbednosni signali.
Dojenje
U načelu, majka koja boluje od hepatitisa B može dojiti svoje odojče, ukoliko je odojče primilo odgovarajuću terapiju za prevenciju prenosa hepatitisa B pri rođenju.
Vrlo mala količina tenofovira izlučuje se u majčino mleko, pa se izloženost odojčadi tenofoviru putem majčinog mleka smatra zanemarljivom. Iako su dugoročni podaci ograničeni, nije zabeležena nijedna neželjena reakcija kod odojčadi, te stoga majke sa HBV infekcijom koje primaju tenofovirdizoproksil mogu dojiti.
Kao opšte pravilo, preporučuje se da žene inficirane HIV-om i HBV-om ne doje svoju decu kako bi se izbegla vertikalna transmisija HIV-a i HBV-a na dete.
Plodnost
Postoje ograničeni klinički podaci o uticaju tenofovirdizoproksila na plodnost. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne efekte na plodnost.
Upravljanje vozilom
Uticaj ovog leka na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama nije ispitivan.
Ipak, pacijente treba obavestiti da je tokom terapije tenofovirdizoproksilom prijavljivana vrtoglavica.
Neželjena dejstva
Sažetak profila bezbednosti HIV-1 i hepatitis B
Kod pacijenata koji primaju tenofovirdizoproksil, prijavljivani su retki slučajevi oštećenja bubrežne
funkcije, bubrežne insuficijencije i proksimalne renalne tubulopatije (uključujući Fankonijev sindrom), koji su nekad dovodili do abnormalnosti kostiju (retko izazivajući frakture). Praćenje bubrežne funkcije se preporučuje kod pacijenata koji se leče tenofovirdizoproksilom (videti odeljak 4.4).
HIV-1
Može se očekivati da će približno jedna trećina pacijenata imati neželjene reakcije nakon terapije tenofovirdizoproksilom u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim agensima. Ove reakcije su obično blagi ili umereni gastrointestinalni događaji. Približno 1% odraslih pacijenata je terapija obustavljena zbog gastrointestinalnih poremećaja.
Hepatitis B
Kod približno jedne četvrtine pacijenata može se očekivati pojava neželjenih reakcija, većinom blagih, nakon lečenja tenofovirdizoproksilom. U kliničkim studijama na pacijentima inficiranim virusom hepatitisa B, najučestalija neželjeno reakcija bila je mučnina (5,4%).
Akutna egzacerbacija hepatitisa je prijavljivana kod pacijenata na terapiji, kao i kod onih kod kojih je terapija obustavljena (videti odeljak 4.4).
Tabelarni sažetak neželjenih dejstava
Procena neželjenih reakcija na tenofovirdizoproksil je zasnovana na bezbednosnim podacima iz kliničkih studija i iz post-marketinškog praćenja. Sve neželjene reakcije su prikazane u Tabeli 2.
Klinička ispitivanja HIV-1Procena neželjenih reakcija iz podataka iz kliničkih ispitivanja je zasnovana na iskustvima iz dva ispitivanja sa 653 pacijenata koji su ranije primali antivirusnu terapiju i koji su primali terapiju tenofovirdizoproksilom (n=443) ili placebo (n=210) u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima tokom 24 nedelje, i takođe iz dvostruko slepog komparativnog kontrolisanog ispitivanja tokom koga je 600 pacijenata koji ranije nisu primali terapiju primalo tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg (n=299) ili stavudin (n=301) u kombinaciji sa lamivudinom i efavirenzom tokom 144 nedelja.
Klinička ispitivanja hepatitisa B Procena neželjenih reakcija iz podataka iz kliničkih studija prvenstveno se zasniva na iskustvu iz dva dvostruko slepa, uporedna kontrolisana ispitivanja u kojima je 641 odrasli pacijent sa hroničnim hepatitisom B i kompenzovanim oboljenjem jetre dobijao 245 mg tenofovirdizoproksila dnevno (n=426) ili 10 mg adefovirdipivoksila dnevno (n=215) tokom 48 nedelja. Nakon produžetka terapije tokom 384 nedelja, primećene neželjene reakcije su odgovarale bezbednosnom profilu tenofovirdizoproksila. Nakon inicijalnog pada od približno -4,9mL/min (koristeći Cockcroft- Gault-ovu jednačinu) ili -3,9mL/min/1,73m2 (koristeći modifikaciju dijete u jednačini bubrežne bolesti (engl. modification of diet in renal disease, MDRD)) nakon prvih 4 nedelje lečenja stopa godišnjeg opadanja bubrežne funkcije od početne kod pacijenata lečenih tenofovirdizoproksilom bio je – 1,41mL/min godišnje (koristeći Cockcroft-Gault-ovu jednačinu) i -0,74mL/min/1,73m2 godišnje (koristeći MDRD jednačinu).
Pacijenti sa dekompenzovanim oboljenjem jetre
Bezbednosni profil tenofovir dizoproksila kod pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre je procenjen na osnovu dvostruko slepe studije sa aktivnom kontrolom (GS-US-173-0108), u kojoj su odrasli pacijenti primali tenofovirdizoproksil (n=45) ili emtricitabin plus tenofovirdizoproksil (n=45) ili entekavir (n=22), tokom 48 nedelja.
U grupi koja je primala terapiju tenofovirdizoproksilom, 7% pacijenata prekinulo je lečenje zbog neželjenih događaja; 9% pacijenata iskusilo je potvrđeni porast kreatinina u serumu od ≥ 0,5 mg/dL ili potvrđenu koncentraciju fosfata u serumu od < 2 mg/dL do 48. nedelje; nije bilo statistički značajnih razlika između grupe koja je primala kombinovanu terapiju koja je sadržavala tenofovir i grupe koja je primala entekavir. Nakon 168 nedelja, 16% (7/45) pacijenata iz grupe lečene tenofovirdizoproksilom, 4% (2/45) pacijenata iz grupe lečene emtricitabinom u kombinaciji sa tenofovirdizoproksilom i 14% (3/22) pacijenata iz grupe lečene entekavirom doživelo je prestanak tolerancije. Trinaest procenata (6/45) pacijenata iz grupe lečene tenofovirdizoproksilom, 13% (6/45) pacijenata iz grupe lečene emtricitabinom u kombinaciji sa tenofovirdizoproksilom i 9% (2/22) pacijenata iz grupe lečene entekavirom imalo je potvrđeno povećanje koncentracije kreatinina u serumu ≥ 0,5 mg/dL ili potvrđenu koncentraciju fosfata u serumu od < 2 mg/dL.
U 168. nedelji, učestalost smrtnih ishoda među pacijentima sa dekompenzovanim oboljenjem jetre je bila 13% (6/45) u grupi sa tenofovirdizoproksilom, 11% (5/45) u grupi sa emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom i 14% (3/22) u grupi sa entakavirom. Učestalost hepatocelularnog karcinoma je bila 18% (8/45) u grupi sa tenofovirdizoproksilom, 7% (3/45) u grupi sa emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom i 9% (2/22) u grupi sa entekavirom.
Pacijenti sa visokim CPT skorom na početku lečenja su bili u većem riziku od razvoja ozbiljnih neželjenih reakcija (videti odeljak 4.4).
Pacijenti sa hroničnim hepatitisom B rezistentnim na lamivudin
Nisu zapažene nove neželjene reakcije na tenofovirdizoproksil u randomizovanoj, dvostruko slepoj studiji (GS-US-174-0121) u kojoj je 280 pacijenata rezistentnih na lamivudin bilo lečeno tenofovirdizoproksilom (n=141) ili kombinacijom emtricitabin/tenofovirdizoproksil (n=139), tokom 240 nedelja.
Neželjene reakcije za koje se sumnja (ili je bar moguće) da su povezane sa terapijom su navedene u daljem tekstu po klasama sistema organa i učestalosti. U svakoj kategoriji učestalosti, redosled neželjenih dejstva kreće se od najozbiljnijih do najblažih. Učestalost je definisana kao veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100) ili retko (≥ 1/10000 do< 1/1000).
Tabela 2. Tabelarni sažetak neželjenih reakcija povezanih sa tenofovirdizoproksilom na osnovu kliničkog ispitivanja i postmarketinškog iskustva
| Učestalost | Neželjena reakcija |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| Veoma često | Hipofosfatemija1 |
| Povremeno | Hipokalemija1 |
| Retko | Laktatna acidoza |
| Poremećaji nervnog sistema | |
| Veoma često | Vrtoglavica |
| Često | Glavobolja |
| Gastrointestinalni poremećaji | |
| Veoma često | Dijareja, povraćanje, mučnina |
| Često | Abdominalni bol, abdominalna distenzija, flatulencija |
| Povrmeno | Pankreatitis |
| Hepatobilijarni poremećaji | |
| Često | Povećane vrednosti transaminaza |
| Retko | Steatoza jetre, hepatitis |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Veoma često | Osip |
| Retko | Angioedem |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva: | |
| Povremeno | Rabdomioliza1, mišićna slabost1 |
| Retko | Osteomalacija (manifestovana kao bol u kostima i retko doprinosi frakturama)1,2, miopatija1 |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | |
| Povremeno | Povećane vrednosti kreatinina, proksimalna bubrežna tubulopatija (uključujući Fankonijev sindrom) |
| Retko | Akutna bubrežna insuficijencija, burežna insuficijencija, akutna tubularna nekroza, nefritis (uključujući akutni intersticijalni nefritis)2, nefrogeni dijabetesinsipidus |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | |
| Veoma često | Astenija |
| Često | Zamor |
- Ove neželjene reakcije mogu da se jave kao posledica proksimalne renalne tubulopatije. Ne smatra se da su ove reakcije povezane sa tenofovirdizoproksilom u odsustvu ovog stanja.
- Ova neželjena reakcija je primećena tokom post-marketinškog praćenja, ali ne i u sklopu randomizovanih kontrolisanih kliničkih studija ili u programu proširenog pristupa terapiji. Kategorija učestalosti je procenjena iz statističkih proračuna na osnovu ukupnog broja pacijenata izloženih tenofovirdizoproksilu u randomizovanim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima i programu proširenog pristupa (n= 7319).
Opis odabranih neželjenih reakcija
HIV-1 i hepatitis B
Oštećena funkcija bubrega
Kako tenofovir može da izazove oštećenje bubrega, preporučuje se praćenje bubrežne funkcije (videti odeljke 4.4. i 4.8 Sažetak profila bezbednosti). Proksimalna renalna tubulopatija se, uopšteno, povlači i poboljšava nakon prekida terapije tenofovirdizoproksilom. Ipak, kod nekih pacijenata se smanjenje klirensa kreatinina ne povlači uprkos prekidu terapije. Pacijenti koji su pod rizikom od slabljenja bubrežne funkcije (poput pacijenata sa postojećim renalnim faktorima rizika, uznapredovalom HIV infekcijom ili onih koji istovremeno primaju nefrotoksične lekove) su pod povećanim rizikom od nepotpunog oporavka bubrežne funkcije i pored prekida primene tenofovirdizoproksila (videti odeljak 4.4).
Laktatna acidoza
Prijavljeni su slučajevi laktatne acidoze sa tenofovirdizoproksilom primenjenim samostalno ili u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima. Pacijenti sa predisponirajućim faktorima kao što su pacijenti sa dekompenzovanim oštećenjem funkcije jetre ili pacijenti koji primaju istovremeno lekove za koje je poznato da indukujulaktatnu acidozu, pod povećanim su rizikom od pojave teške laktatne acidoze tokom terapije tenofovirdizoproksilom, uključujući smrtni ishod.
HIV-1
Metabolički parametri
Telesna masa i vrednosti lipida i glukoze u krvi se mogu povećati tokom antiretrovirusne terapije (videti odeljak 4.4).
Sindrom reaktivacije imunskog sistema
Kod pacijenata inficiranih HIV-om sa teškom imunodeficijencijom u trenutku započinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART), može se javiti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Primećeni su i autoimunski poremećaji (kao što je Graves-ova bolest
i autoimunski hepatitis); međutim, prijavljeno vreme od početka primene terapije do pojave poremećaja bilo je promenljivo i ovi događaji mogu da se dese i mnogo meseci nakon iniciranja terapije (videti odeljak 4.4).
Osteonekroza
Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, pogotovo kod pacijenata sa opšte poznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV infekcijom ili dugoročnom izloženosti kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Učestalost osteonekroze nije poznata (videti odeljak 4.4).
Hepatitis B
Egzacerbacije hepatitisa tokom lečenja
U studijama kod pacijenata koji nisu prethodno dobijali nukleozide zabeleženo je povećanje vrednosti ALT tokom lečenja > 10 puta od granice referentnih vredosti i > 2 puta od vrednosti na početku lečenja, kod 2,6% pacijenata koji su dobijali tenofovirdizoproksil. Medijana vremena do pojave povećanja vrednosti ALT bila je 8 nedelja, a povlačila se tokom nastavka terapije i u većini slučajeva, bila je povezana sa smanjenjem broja virusa za ≥ 2 log10 kopija/mL koja je prethodila povećanju vrednosti ALT ili se podudara sa njim. Tokom terapije se preporučuje periodično praćenje funkcije jetre (videti odeljak 4.4).
Egzacerbacije hepatitisa nakon prekida terapije
Postoje klinički i laboratorijski podaci o egzacerbaciji hepatitisa do koje je došlo nakon prekida terapije HBV kod HBV inficiranih pacijenata (videti odeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija
HIV-1
Procena neželjenih reakcija se zasniva na dve randomizovane studije (GS-US-104-0321 i GS-US-104- 0352) kod 184 HIV-1 pozitivna pedijatrijska pacijenta (uzrasta od 2 do manje od 18 godina), koja su primala tenofovirdizoproksil (n=93) ili placebo/aktivni komparator (n=91) u kombinaciji sa drugim antiretrovirusinim lekovima tokom 48 nedelja (videti odeljak 5.1). Neželjene reakcije na tenofovirdizoproksil kod pedijatrijskih pacijenata su odgovarale neželjenim reakcijama zabeleženim u kliničkim studijama tenofovirdizoproksila kod odraslih (videti odeljke 4.8. Tabelarni sažetak neželjenih reakcija i 5.1).
Smanjenja BMD (engl. bone mineral density, BMD) su takođe prijavljivana kod pedijatrijskih pacijenata. Među HIV-1 inficiranim adolescentima lečenim tenofovirdizoproksilom , BMD Z-skorovi su bili manji nego kod pacijenata koji su primali placebo. Među HIV-1 inficiranom decom, prevedenom na terapiju tenofovirdizoproksilom, BMD, Z-skorovi su bili manji nego kod dece koja su ostala na režimima koji su sadržavali stavudin ili zidovudin (videti odeljke 4.4 i 5.1).
U studiji GS-US-104-0352 , 8 od 89 pedijatrijskih pacijenata (9,0%) koji su primali tenofovirdizoproksil (srednje vreme izlaganja 331 nedelja), su isključena iz studije zbog neželjenih događaja sa bubrezima. Pet ispitanika (5,6%) imalo je laboratorijske nalaze koji odgovaraju proksimalnoj bubrežnoj tubulopatiji od kojih je 4 prekinulo terapiju tenofovirdizoproksilom. Sedam pacijenata je imalo procenjenu brzinu glomerularne filtracije (GFR) između 70 i 90 mL/min/1,73 m2. Među njima, 3 pacijenta su imala klinički značajno smanjenje procenjene GFR koje se poboljšalo nakon prestanka primene tenofovirdizoproksila.
Hronični hepatitis B
Procena neželjenih reakcija se zasniva na jednoj randomizovanoj studiji (GS-US-174-0115), kod 106 adolescenata (uzrasta 12 do < 18 godina) sa hroničnim hepatitisom B koji su primali tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg (n=52) ili placebo (n=54) tokom 72 nedelje i randomizovanoj studiji (studija GS-US-174-0144) kod 89 pacijenata sa hroničnim hepatitisom B (uzrasta 2 do < 12 godina) koji su primali tenofovirdizoproksil (n = 60) ili placebo (n = 29) tokom 48 nedelja. Neželjene reakcije zapažene kod pedijatrijskih pacijenata koji su primali terapiju tenofovirdizoproksilom su bile u skladu sa onim primećenim tokom kliničkih ispitivanja tenofovirdizoproksila kod odraslih pacijenata (videti odeljak 4.8 Tabelarni sažetak neželjenih reakcija i 5.1).
Smanjenje BMD-a je primećeno kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 2 do < 18 godina sa HBV infekcijom. Z-skor BMD-a kod pacijenta koji su primali terapiju tenofovirdizoproksilom je bio manji nego kod pacijenata koji su primali placebo (videti odeljke 4.4 i 5.1).
Druge posebne populacije
Stariji pacijenti
Tenofovirdizoproksil nije ispitivan kod pacijenata starijih od 65 godina. Velika je verovatnoća da će stariji pacijenti imati smanjenu funkciju bubrega, pa stoga treba biti oprezan prilikom lečenja starijih pacijenata tenofovirdizoproksilom (videti odeljak 4.4).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
S obzirom na to da tenofovirdizoproksil pokazuje renalnu toksičnost, preporučuje se pažljivo praćenje i procena bubrežne funkcije kod odraslih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.2, 4.4, i 5.2). Upotreba tenofovirdizoproksila se ne preporučuje kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (videti odljke 4.2. i 4.4).
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Predoziranje
Simptomi
Ukoliko dođe do predoziranja, pacijent se mora pratiti radi otkrivanja znakova toksičnosti (videti odeljke 4.8 i 5.3.) i ukoliko je neophodno, mora se primeniti standardna suportivna terapija.
Terapija
Tenofovir može da se eliminiše hemodijalizom, srednji klirens dijalize za tenofovir je 134 mL/min. Nije poznato da li tenofovir može da se eliminiše peritonealnom dijalizom.
