Mediko

Lekovi · May 5, 2023

lek

Enalapril, hidrohlortiazid tableta blister, 30 po (10 mg + 25 mg)

enalapril, hidrohlortiazid tableta blister, 30 po (10 mg + 25 mg)

Zaštićeno ime leka: PRILENAP H

Hemofarm a.d., Republika Srbija

DDD: 1 tableta

Indikacija: Za lečenje arterijske hipertenzije ( I10 i I11 ) ukoliko se tromesečno lečenje pojedinačnim lekovima koji se koriste za lečenje hipertenzije, uključujući lečenje sa više pojedinačnih lekova istovremeno, pokazalo nedovoljno efikasno.

Terapijske indikacije

Lek Prilenap H je indikovan u terapiji blage do umerene hipertenzije kod pacijenata kod kojih je pritisak stabilizovan sa pojedinačnim komponentama aktivnih supstanci u istom odnosu (videti odeljke 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Doziranje i način primene

Doziranje

Doziranje leka Prilenap H treba pre svega određivati na osnovu iskustava sa enalapril-maleatom, koji se nalazi u njegovom sastavu. Doze se moraju stalno prilagođavati svakom pacijentu pojedinačno.

Odrasli

Esencijalna hipertenzija

Uobičajena doza je jedna tableta jednom dnevno. Ako je neophodno, doza može da se poveća na dve tablete koje se uzimaju jednom dnevno.

Prethodna terapija diureticima

Simptomatska hipotenzija može da se javi nakon primene početne doze leka Prilenap H. Ona se češće javlja kod pacijenata kod kojih je došlo do smanjenja volumena i/ili soli kao rezultat prethodne terapije diureticima. Terapiju diureticima treba prekinuti 2–3 dana pre otpočinjanja terapije lekom Prilenap H.

Doziranje u slučaju oštećenja funkcije bubrega

Tiazidi možda nisu odgovarajući diuretici za upotrebu kod pacijenata sa oboljenjem bubrega i nisu efikasni pri vrednostima klirensa kreatinina od 30 mL/min ili nižim, (tj. umerena ili teška insuficijencija bubrega).

Kod pacijenata sa klirensom kreatinina od >30 i <80 mL/min, lek Prilenap H treba koristiti samo nakon titracije pojedinačnih komponenti.

Upotreba kod starijih osoba

U kliničkim studijama efikasnost i podnošljivost primene enalapril-maleata i hidrohlortiazida, primenjenih zajedno, bila je slična i kod starijih i kod mlađih hipertenzivnih pacijenata.

Upotreba u pedijatriji

Efikasnost i bezbednost primene leka kod dece nije utvrđena.

Način primene

Lek je namenjen za oralnu upotrebu.

Kontraindikacije

  • Preosetljivost na aktivne supstance, ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku odeljku 6.1)
  • Teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina ≤ 30 mL/min)
  • Anurija
  • Angioedem u istoriji bolesti kao posledica prethodne primene ACE inhibitora
  • Nasledni ili idiopatski angioedem
  • Preosetljivost na derivate sulfonamida
  • Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljak 4.4 i 4.6)
  • Teško oštećenje funkcije jetre
  • Stenoza renalnih arterija
  • Lek Prilenap H se ne sme istovremeno upotrebljavati sa lekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1).
  • Kontraindikovana je istovremena primena sa lekom sakubitril/valsartan. Prilenap H se ne sme primeniti ukoliko je prošlo manje od 36 sati od poslednje primenjene doze leka sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Posebna upozorenja

Enalapril maleat – hidrohlortiazid

Hipotenzija i disbalans elektrolita/tečnosti

Simptomatska hipotenzija retko se javlja kod pacijenata sa nekomplikovanom hipertenzijom.

Kod hipertenzivnih pacijenata koji uzimaju lek Prilenap H, simptomatska hipotenzija se češće može javiti ako je pacijent hipovolemičan, npr. zbog terapije diureticima, režima ishrane sa ograničenim unosom soli, ili usled dijareje ili povraćanja (videti odeljke 4.5 i 4.8). Kod ovakvih pacijenata preporučuje se redovno određivanje elektrolita u serumu u odgovarajućim intervalima. Posebnu pažnju treba obratiti na pacijente sa ishemijom srca ili cerebrovaskularnim oboljenjem, jer kod ovih pacijenata preveliki pad krvnog pritiska može da izazove infarkt miokarda ili cerebrovaskularni insult.

Simptomatska hipotenzija je zabeležena kod hipertenzivnih pacijenata sa insuficijencijom srca udruženom sa ili bez renalne insuficijencije. Ovo može češće da se javi kod pacijenata sa težim stepenom insuficijencije srca, kao posledice uzimanja većih doza diuretika Henleove petlje, kao i kod onih sa hiponatremijom ili poremećajem funkcije bubrega. Kod ovih pacijenata terapiju treba otpočeti pod medicinskim nadzorom i pacijente treba pažljivo pratiti kada se prilagođava doza leka Prilenap H i/ili diuretika. Iste mere opreza se mogu primeniti i kod pacijenata sa ishemijom srca ili cerebrovaskularnim oboljenjem, jer kod ovih pacijenata preveliki pad krvnog pritiska može da izazove infarkt miokarda ili cerebrovaskularni događaj.

U slučaju hipotenzije pacijenta treba staviti da leži u položaju supinacije i ako je neophodno dati intravensku infuziju fiziološkog rastvora. Prolazna hipotenzija nije kontraindikacija za dalje doziranje. Naredne doze se mogu primenjivati, obično bez problema, kada se podigne krvni pritisak nakon povećanja volumena.

Kod nekih pacijenata sa srčanom insuficijencijom koji imaju normalan ili nizak krvni pritisak lek Prilenap H može da dovede do dodatnog snižavanja sistemskog krvnog pritiska. Ovaj efekat može da se predvidi i obično nije razlog za prekidanje terapije. U slučaju ponavljanja simptomatske hipotenzije treba smanjiti dozu ili prekinuti terapiju lekom Prilenap H.

Poremećaj funkcije bubrega

Insuficijencija bubrega, vezana za enalapril, zabeležena je prevashodno kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom ili osnovnim oboljenjem bubrega, uključujući i stenozu bubrežne arterije. Ako se odmah prepozna i leči na odgovarajući način, insuficijencija bubrega povezana sa terapijom enalaprilom je obično reverzibilna.

Prilenap H ne treba primenjivati kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina <80 mL/min i

>30 mL/min) dok se titracijom enalaprila ne pokaže potreba za dozom koja se nalazi u ovoj formulaciji (videti odeljak 4.2).

Kod nekih hipertenzivnih pacijenata, bez vidljivog ranije postojećeg oboljenja bubrega, javilo se povećanje uree i kreatinina u krvi, kada je enalapril primenjivan istovremeno sa diureticima (videti Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Enalapril-maleat, Poremećaj u funkciji bubrega; Hidrohlortiazid, Poremećaj u funkciji bubrega u odeljku 4.4). Ako do ovoga dođe, terapiju lekom Prilenap H treba prekinuti. Ova situacija povećava mogućnost manifestacije ranije postojeće stenoze bubrežne arterije (videti Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Enalapril-maleat, Renovaskularna hipertenzija u odeljku 4.4).

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega). Iz tog razloga se ne preporučuje dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron kombinovanom primenom ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena (videti odeljke

4.5 i 5.1). Ukoliko se smatra da je dvostruka blokada apsolutno neophodna, ona mora biti pod nadzorom lekara specijaliste i mora se redovno kontrolisati funkcija bubrega, koncentracije elektrolita u krvi, kao i krvni pritisak. ACE-inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora se ne smeju koristiti istovremeno kod pacijenata sa dijabetičnom nefropatijom.

Hiperkalemija

Sa kombinacijom enalaprila i malih doza diuretika ne može se isključiti mogućnost pojave hiperkalemije

(videti Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Enalapril-maleat, Hiperkalemija u odeljku 4.4).

Litijum

Ne preporučuje se kombinovana primena litijuma sa enalaprilom i diuretičkim lekovima (videti odeljak 4.5).

Pedijatrijska upotreba

Efikasnost leka i njegova bezbednost za decu nisu utvrđene.

Enalapril maleat

Stenoza aorte/hipertrofična kardiomiopatija

Kao i sve vazodilatatore, ACE inhibitore treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa opstrukcijom zaliska i izlaznog dela leve komore i izbegavati u slučajevima kardiogenog šoka i hemodinamski značajne opstrukcije.

Oštećenje funkcije bubrega

Insuficijencija bubrega, vezana za upotrebu enalaprila, zabeležena je prevashodno kod pacijenata sa teškom insuficijencijom srca ili osnovnim oštećenjem bubrega, uključujući i stenozu bubrežne arterije. Ako se brzo prepozna i leči na odgovarajući način, insuficijencija bubrega koja je povezana sa terapijom enalaprilom, obično je reverzibilna (videti odeljak 4.2 i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, enalapril-

maleat – hidrohlortiazid, poremećaj u funkciji bubrega; hidrohlortiazid, poremećaj u funkciji bubrega u odeljku 4.4).

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećan rizik od hipotenzije i insuficijencije bubrega kada se pacijenti sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili stenozom arterije jedinog bubrega koji je u funkciji, leče ACE inhibitorima. Gubitak funkcije bubrega može da se manifestuje sa samo blagim promenama kreatinina u serumu. Kod ovih pacijenata terapija treba da počne pod strogim medicinskim nadzorom uz niske doze, pažljivo titriranje doza i praćenje funkcije bubrega.

Pacijenti na hemodijalizi

Upotreba enalaprila nije indikovana kod pacijenata kojima je potrebna dijaliza, usled insuficijencije bubrega. Kod pacijenata na dijalizi membranama sa velikim fluksom, (npr. AN 69®), koji su istovremeno lečeni ACE inhibitorom, zabeležene su anafilaktoidne reakcije. Kod takvih pacijenata treba razmotriti mogućnost primene drugog tipa membrane za dijalizu ili antihipertenzivnog leka druge klase.

Transplantacija bubrega

Nema iskustava u pogledu primene enalaprila kod pacijenata sa nedavno presađenim bubregom. Zbog toga se terapija enalaprilom ne preporučuje.

Insuficijencija jetre

ACE inhibitori veoma se retko dovode u vezu sa sindromom koji počinje holestatskom žuticom ili hepatitisom i koji se razvija do fulminantne hepatičke nekroze, a (ponekad) i do smrti. Uzrok ovih simptoma nije do kraja razjašnjen. Pacijenti koji su dobijali ACE inhibitore i kod kojih se javila žutica ili izraženi porast enzima jetre treba da prekinu uzimanje ACE inhibitora i da se na odgovarajući način medicinski prate (videti Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Hidrohlortiazid, Oboljenje jetre u odeljku 4.4).

Neutropenija/agranulocitoza

Kod pacijenata koji dobijaju ACE inhibitore zabeležene su neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija. Kod pacijenata sa normalnim radom bubrega, kod kojih nema drugih komplikacija, neutropenija se retko javlja. Enalapril treba veoma obazrivo koristiti kod pacijenata sa kolagenim oboljenjem krvnih sudova, kod pacijenata koji primaju imunosupresivnu terapiju, zatim alopurinol ili prokainamid, kao i kod onih kod kojih je prisutna kombinacija ovih faktora rizika, naročito ako od ranije postoji oslabljena funkcija bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata razvila se i ozbiljna infekcija, koja u nekoliko slučajeva nije mogla da se suzbije intenzivnom terapijom antibioticima. Ako se enalapril koristi kod ovih pacijenata, savetuje se periodično praćenje broja belih krvnih zrnaca, a pacijente treba uputiti da prijave svaki znak pojave infekcije.

Hiperkalemija:

ACE inhibitori mogu izazvati hiperkalijemiju jer inhibišu oslobađanje aldosterona. Ovaj efekat verovatno nije od značaja kod pacijenata koji imaju normalnu funkciju bubrega. Ipak, do nastanka hiperkalijemije može doći kod pacijenata koji imaju poremećaj bubrežne funkcije i/ili kod pacijenata koji istovremeno uzimaju diuretike koji štede kalijum, suplemente koji sadrže kalijum (uključujući supstitucionu terapiju solima kalijuma), trimetoprim ili kotrimoksazol (trimetoprim-sulfometoksazol) i naročito antagoniste aldosterona ili blokatore receptora angiotenzina.

Diuretici koji štede kalijum i blokatori receptora angiotenzina moraju se primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima, a preporučuje se i stalno praćenje funkcije bubrega i koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.5).

Hipoglikemija

Dijabetičare na terapiji oralnim antidijabeticima ili insulinom, prilikom otpočinjanja terapije ACE inhibitorom, treba savetovati da pažljivo prate pojavu hipoglikemije, naročito tokom prvog meseca od početka upotrebe leka Prilenap H (videti Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Hidrohlortiazid, Metabolička i endokrina dejstva u odeljku 4.4 i odeljku 4.5).

Preosetljivost/angioneurotski edem

Tokom lečenja inhibitorima enzima angiotenzin konvertaze, uključujući enalapril-maleat, može da se pojavi angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili grla. Angioedem može da se pojavi u bilo koje vreme terapije. Ako se angioedem pojavi, terapiju sa lekom Prilenap H treba odmah prekinuti i uvesti odgovarajuće praćenje kako bi se obezbedilo potpuno povlačenje simptoma pre otpuštanja pacijenta.

Čak i u slučajevima kada se pojavi samo oticanje jezika bez respiratornih problema, može biti potreban produžen nadzor pacijenta, jer lečenje antihistaminicima i kortikosteroidima možda neće biti dovoljno.

Veoma retko su zabeleženi i fatalni ishodi prouzrokovani angioedemom povezanim sa edemom larinksa ili jezika. Kod nekih pacijenata sa edemom koji zahvata jezik, glotis ili larinks može da dođe do opstrukcije disajnih puteva, pogotovo kod onih pacijenata kod kojih je u prošlosti na disajnim putevima obavljena neka hirurška intervencija. Kada je prisutan angioedem jezika, glotisa i grla, koji verovatno može da izazove opstrukciju disajnih puteva, treba primeniti odgovarajuću terapiju bez odlaganja, koja može uključivati supkutanu primenu adrenalina (razblaženje 1:1000 – 0,3mL do 0,5mL) i/ili obezbediti prohodnost disajnih puteva.

Kod pacijenata crne rase koji su primali ACE inhibitore zabeležena je češća pojava angioedema u poređenju sa pacijentima bele rase. Međutim, uopšteno deluje da pacijenti crne rase imaju povećan rizik od pojave angioedema.

I kod pacijenata sa angioedemom u prošlosti, koji nije bio povezan sa terapijom ACE inhibitorima, za vreme terapije lekom Prilenap H, postoji veći rizik od pojave angioedema (videti odeljak 4.3).

Kontraindikovana je istovremena primena enalaprila sa lekom sakubitril/valsartan zbog povećanog rizika od nastanka angioedema. Lečenje lekom sakubitril/valsartan ne sme biti započeto ukoliko nije prošlo najmanje 36 sati od poslednje primenjene doze leka enalapril. Takođe, enalapril se ne sme primeniti ukoliko je prošlo manje od 36 sati od poslednje primenjene doze leka sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.3 i 4.5). Istovremena primena ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može dovesti do povećanog rizika od nastanka angioedema (oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez respiratorne insuficijencije) (videti odeljak 4.5). Povećan oprez je neophodan ukoliko se započinje terapija sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. temsirolimus, everolimus, sirolimus) i vildagliptinom kod pacijenata koji već uzimaju neki od ACE inhibitotra.

Anafilaktoidne reakcije tokom desenzibilizacije na otrov himenoptera

Kod pacijenata koji su dobijali terapiju ACE inhibitorima tokom desenzibilizacije na otrov himenoptera, retko su se javljale anafilaktoidne reakcije opasne po život. Ove reakcije se mogu izbeći privremenim obustavljanjem terapije ACE inhibitorima pre svake desenzibilizacije.

Anafilaktoidne reakcije tokom LDL afereze

Kod pacijenata koji primaju ACE inhibitore za vreme afereze lipoproteina niske gustine sa dekstran- sulfatom, retko su se javljale anafilaktoidne reakcije opasne po život. Ove reakcije izbegnute su privremenim obustavljanjem terapije ACE inhibitorima pre svake afereze.

Kašalj

Tokom primene ACE inhibitora zabeleženi su slučajevi pojave kašlja. Karakteristično je da je ovaj kašalj neproduktivan i uporan i da prestaje posle ukidanja terapije. Kašalj uzrokovan primenom ACE inhibitora mora da se uzme u obzir pri diferencijalnoj dijagnozi kašlja.

Hirurške intervencije/anestezija

Kod pacijenata u toku veće hirurške intervencije ili za vreme anestezije lekovima koji izazivaju hipotenziju, enalapril može da zbog blokiranja stvaranja angiotenzina II, spreči kompenzaciono oslobađanja renina.

Ako se pojavi hipotenzija za koju se smatra da je rezultat ovog mehanizma, može da se koriguje povećanjem volumena cirkulišuće tečnosti (videti odeljak 4.5).

Trudnoća

ACE inhibitore ne treba primenjivatii tokom trudnoće. Osim ukoliko nastavak terapije ACE inhibitorima nije neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alterantivne antihipertenzivne terapije,

koje imaju potvrđen bezbednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Kada se dijagnostikuje trudnoća, lečenje ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, treba otpočeti alternativnu terapiju (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Etničke razlike

Kao i drugi inhibitori enzima angiotenzinske konvertaze, izgleda da je enalapril manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne za razliku od pacijenata drugih rasa, verovatno zato što kod crne hipertenzivne populacije preovladava stanje niskog nivoa renina.

Hidrohlortiazid

Poremećaj u funkciji bubrega

Tiazidi možda nisu odgovarajući diuretici za primenu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i nisu efikasni pri klirensu kreatinina od 30 ml/min ili manjem (tj. umerena do teška insuficijencija bubrega) (videti odeljak 4.2 i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, Enalapril-maleat – hidrohlortiazid, Poremećaj u funkciji bubrega; Enalapril-maleat, Poremećaj u funkciji bubrega u odeljku 4.4).

Lek Prilenap H ne treba primenjivati kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina <80 mL/min) dok titracija pojedinačnih sastojaka ne pokaže potrebu za dozama koje se nalaze u ovoj kombinovanoj tableti.

Oboljenje jetre

Tiazide treba oprezno koristiti kod pacijenta sa oštećenom funkcijom jetre ili progresivnim oboljenjem jetre, pošto male promene ravnoteže tečnosti i elektrolita mogu da ubrzaju hepatičku komu (vidi Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, enalapril-maleat, otkazivanje funkcije jetre u odeljku 4.4).

Metabolička i endokrina dejstva

Terapija tiazidima može da umanji toleranciju na glukozu. Može biti potrebno prilagođavanje doze antidijabetika, uključujući insulin (vidi Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka, enalapril- maleat, pacijenti sa dijabetesom u odeljku 4.4). Tiazidi mogu da smanje koncentracije natrijuma, magnezijuma i kalijuma u serumu.

Povećanje koncentracije holesterola i triglicerida može biti povezano sa terapijom tiazidnim diureticima, međutim, sa dozom hidrohlortiazida od 12,5 mg zabeležena su minimalna dejstva ili ih uopšte nije bilo. Osim toga, u kliničkim istraživanjima sa 6 mg hidrohlortiazida nisu zabeležena klinički značajna dejstva na nivo glukoze, holesterola, triglicerida, natrijuma, magnezijuma ili kalijuma.

Tiazidi mogu da smanje izlučivanje kalcijuma preko urina i da izazovu povremeni blagi porast njegove koncentracije u serumu, čak i ako ne postoji poznat poremećaj u metabolizmu ovog elektrolita.

Izražena hiperkalcemija može biti dokaz postojanja latentnog hiperparatireoidizma. Terapiju sa tiazidima treba prekinuti pre ispitivanja funkcije paratiroidnih žlezda.

Terapija tiazidima može da ubrza hiperurikemiju i/ili giht kod određenih pacijenata. Izgleda da je ovo dejstvo na hiperurikemiju dozno-zavisno. Osim toga, enalapril može da poveća koncentraciju mokraćne kiseline u urinu i na taj način oslabi hiperurikemično dejstvo hidrohlortiazida.

Kao i tokom svake terapije diureticima, potrebno je periodično određivanje nivoa elektrolita u serumu.

Tiazidi (uključujući i hidrohlortiazid) mogu izazvati disbalans tečnosti i elektrolita (hipokalemija, hiponatremija i hipohloremična alkaloza). Znakovi upozorenja postojanja disbalansa tečnosti ili elektrolita jesu kserostomija, žeđ, slabost, letargija, pospanost, uznemirenost, bol u mišićima ili grčenje mišića, zamor mišića, hipotenzija, oligurija, tahikardija i poremećaji u gastrointestinalnom traktu kao što su mučnina i povraćanje.

Iako se hipokalemija može razviti tokom upotrebe tiazidnih diuretika, istovremena terapija enalaprilom može da oslabi hipokalemiju izazvanu diureticima. Rizik od pojave hipokalemije veći je kod pacijenata sa cirozom

jetre, kod pacijenata sa brzom diurezom, pacijenata koji ne unose dovoljno oralno u organizam elektrolite, te onih koji istovremeno dobijaju terapiju sa kortikosteroidima ili kortikotropinom (ACTH) (videti odeljak 4.5).

Kod edematoznih pacijenata može da se pojavi hiponatremija u toplim vremenskim uslovima. Manjak hlorida je generalno blag i obično ne zahteva terapiju.

Pokazalo se da tiazidi pojačavaju urinarnu eliminaciju magnezijuma, što može da dovede do hipomagnezijemije.

Antidoping test

Hidrohlortiazid koji se nalazi u ovom leku može dati pozitivan rezultat na antidoping testu

Preosetljivost

Kod pacijenata koji primaju tiazide, reakcije preosetljivosti se mogu javiti kod osoba sa i bez alergijske i bronhijalne astme u anamnezi. Zabeleženo je pogoršanje ili aktivacija sistemskog eritemskog lupusa sa upotrebom tiazida.

Nemelanomski karcinom kože

Povećan rizik od nemelanomskog karcinoma kože (eng. non-melanoma skin cancer, NMSC) [bazocelularni karcinom (eng. basal cell carcinoma, BCC) i planocelularni karcinom (eng. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidrohlortiazidu zabeležen je u dve epidemiološke studije zasnovane na Nacionalnom registru malignih oboljenja Danske. Fotosenzitivno dejstvo hidrohlortiazida može da predstavlja mogući mehanizam za nastanak NMSC.

Pacijente koji uzimaju hidrohlortiazid potrebno je informisati o riziku od NMSC-a i savetovati da redovno proveravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije i da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Pacijente treba posavetovati o mogućim preventivnim merama, kao što je ograničena izloženost sunčevoj svetlosti i UV zracima i, u slučaju izloženosti, korišćenje odgovarajuće zaštite, radi minimiziranja rizika od karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobijenog biopsijom. Takođe može da bude potrebno da se razmotri opravdanost primene hidrohlortiazida kod pacijenata koji su ranije imali NMSC (takođe videti odeljak 4.8).

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lek Prilenap-H sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na na galaktozu, nedostatkom laktoze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Interakcije

Enalapril-maleat/hidrohlortiazid

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Podaci iz kliničkih studija su pokazali da je dvostruka blokada renin-angiotenzin aldosteron sistema (RAAS) primenom kombinovane terapije ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana sa povećanom učestalošću neželjenih efekata kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa upotrebom samo jednog leka koji deluje na RAAS sistem (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Drugi antihipertenzivni lekovi

Istovremena primena ovih lekova može pojačati hipotenzivno dejstvo enalaprila i hidrohlortiazida. Istovremena primena sa nitroglicerinom i drugim nitratima ili drugim vazodilatatorima može dodatno smanjiti krvni pritisak.

Litijum

Reverzibilni porast koncentracije litijuma u serumu i porast njegove toksičnosti zabeleženi su tokom istovremene terapije litijumom i ACE inhibitorima. Istovremena primena tiazidnih diuretika može dalje da poveća koncentraciju litijuma i da poveća rizik od toksičnosti litijuma sa ACE inhibitorima. Upotreba leka

Prilenap H sa litijumom se ne preporučuje, osim u slučaju kada je ova kombinacija neophodna, kada treba pažljivo pratiti koncentraciju litijuma u serumu (videti odeljak 4.4).

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX-2) NSAIL uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX-2 inhibitore), mogu da oslabe dejstvo diuretika, kao i drugih antihipertenzivnih lekova. Dakle, antihipertenzivno dejstvo antagonista receptora angiotenzina II, ACE inhibitora ili diuretika može biti umanjeno dejstvom lekova NSAIL grupe, uključujući selektivne COX-2 inhibitore.

Istovremena primena NSAIL, uključujući COX-2 inhibitore i antagoniste receptora angiotenzina II ili ACE inhibitora aditivno deluje na povećavanje koncentracije kalijuma u serumu, što može da izazove slabljenje funkcije bubrega. Ovi efekti su obično reverzibilni. Retko se može javiti akutna insuficijencija bubrega, naročito kod pacijenata kod kojih je bubrežna funkcija već ugrožena (kao što su starije osobe ili hipovolemični pacijenti, uključujući one na terapiji diureticima). Zbog toga se ova kombinacija mora oprezno primenjivati kod pacijenata sa ugroženom funkcijom bubrega.

Enalapril-maleat

Diuretici koji štede kalijum, suplementi koji sadrže kalijum ili supstituciona terapija solima kalijuma:

Iako vrednosti kalijuma u serumu uglavnom ostaju u granicama normalnih vrednosti, kod nekih pacijenata koji primaju enalapril moguća je pojava hiperkalijemije. Značajno povećanje vrednosti kalijuma u serumu može nastati pri primeni diuretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), suplemenata kalijuma ili soli koje se daju za supstituciju kalijuma u organizmu. Potreban je povećan oprez ukoliko se enalapril primenjuje istovremeno sa drugim lekovima koji mogu dovesti do povećanja vrednosti kalijuma u serumu, kao što je trimetoprim ili kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol), jer je poznato da trimetoprim deluje kao diuretik koji štedi kalijum, kao što npr. deluje amilorid. Iz tog razloga, kombinovana primena enalaprila i navedenih lekova se ne preporučuje. Ukoliko je kombinovana primena indikovana, treba je sprovoditi oprezno i uz stalno praćenje vrednosti kalijuma u serumu.

Ciklosporin: u toku istovremene primene ACE inhibitora i ciklosporina, moguća je pojava hiperkalijemije. Preporučuje se praćenje vrednosti kalijuma u serumu.

Heparin: u toku istovremene primene ACE inhibitora i heparina, moguća je pojava hiperkalijemije. Preporučuje se praćenje vrednosti kalijuma u serumu.

Diuretici (tiazidi ili diuretici Henleove petlje)

Prethodna terapija visokim dozama diuretika pre započinjanja terapije enalaprilom može dovesti do hipovolemije i predstavljati rizik od nastanka hipotenzije (videti odeljke 4.2 i 4.4). Hipotenzivni efekat može biti smanjen povlačenjem diuretika iz terapije, povećanjem unosa tečnosti ili soli ili započinjanjem terapije malim dozama enalaprila.

Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici/narkotici

Istovremena primena ACE inhibitora sa pojedinim anesteticima, tricikličnim antidepresivima i antipsihoticima može dovesti do potenciranog sniženja krvnog pritiska (videti poglavlje 4.4).

Preparati zlata

Nitritoidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo lica, nauzeju, povraćanje i hipotenziju) su retko zabeležene kod pacijenata koji su primali injekcije zlata (npr. aurotiomalat natrijum), a koji su istovremeno bili na terapiji ACE inhibitorima, uključujući enalapril.

Lekovi koji povećavaju rizik od angioedema:

Kontraindikovana je istovremena primena enalaprila sa lekom sakubitril/valsartan zbog povećanog rizika od nastanka angioedema (videti odeljak 4.3 i 4.4).

Pacijenti koji u isto vreme uzimaju racekadotril, inhibitore proliferacijskih signala (mTOR inhibitore, npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptin imaju veći rizik od angioedema (videti odeljak 4.4).

Simpatikomimetici

Simpatikomimetici mogu smanjiti antihipertenzivni efekat ACE inhibitora.

Alkohol

Tokom lečenja ACE inhibitorima pacijente treba savetovati da ne konzumiraju alkoholna pića. Naime, alkohol može da pojača antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.

Antidijabetici

Epidemiološki podaci ukazuju da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetika (insulina, oralnih hipoglikemika) povećavaju rizik za nastajanje hipoglikemije. Verovatnoća za nastanak ovog fenomena se naročito povećava u prvim nedeljama kombinovane terapije i kod pacijenata sa oštećenjem bubrega (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Acetilsalicilna kiselina, trombolitici i beta-blokatori

Enalapril se bezbedno može koristiti istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom (u kardiološkim dozama), tromboliticima i beta-blokatorima.

Hidrohlortiazid

Nedepolarizujući miorelaksansi

Tiazidni diuretici mogu pojačati reakciju na tubokurarin.

Alkohol, barbiturati ili opioidni analgetici

Može doći do potenciranja ortostatske hipotenzije.

Antidijabetički lekovi (oralni antidijabetici uključujući i insulin)

Primena antidijabetika i tiazidnih diuretika može zahtevati podešavanje doze antidijabetika (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Smole holestiramina i holestipola

Anjonske smole mogu smanjiti resorpciju hidrohlortiazida. Pojedinačne doze smole holestiramina ili holestipola se vezuju za hidrohlortiazid i smanjuju resorpciju iz gastrointestinalnog trakta za prosečno 85% odnosno 43%.

Produženje QT-intervala (npr. hinidin, prokainamid, amjodaron, sotalol)

Povećan rizik od pojave torsades de pointes.

Glikozidi digitalisa

Hipokalemija može da senzibilizuje ili da pojača odgovor srca na toksična dejstva digitalisa (npr. pojačana ventrikularna iritabilnost).

Kortikosteroidi, ACTH

Istovremena primena može da dovede do povećanog gubitka elektrolita, naročito do hipokalemije, u kombinaciji sa tiazidnim diureticima.

Diuretici koji ne štede kalijum (npr. furosemid), karbenoksolon ili zloupotreba laksativa

Hidrohlortiazid može da poveća gubitak kalijuma i/ili magnezijuma.

Presorni amini (npr. noradrenalin)

Tiazidi mogu smanjiti reakciju na presorne amine.

Citostatici (npr. ciklofosfamid, metotreksat)

Tiazidi mogu da smanje renalnu ekskreciju citotoksičnih lekova i da pojačaju njihovo mijelosupresivno dejstvo.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija su rađene samo kod odraslih pacijenata.

Trudnoća i dojenje

ACE inhibitori:

Ne preporučuje se upotreba ACE inhibitora tokom prvog tromesečja trudnoće (videti odeljak 4.4).

Upotreba ACE inhibitora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg tromesečja trudnoće (videti odeljak 4.3 i 4.4).

Epidemiološki dokazi vezani za rizik od teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog tromesečja trudnoće nisu ubedljivi, međutim ne može se isključiti malo povećanje rizika. Osim ukoliko nastavak terapije ACE inhibitorima nije neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alterantivne antihipertenzivne terapije, koje imaju potvrđen bezbednosni profil za upotrebu tokom trudnoće.

Kada se dijagnostifikuje trudnoća, lečenje ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i ukoliko je moguće, treba otpočeti alternativnu terapiju.

Poznato je da su fetotoksičnost (oslabljena renalna funkcija, oligohidramnion, usporena osifikacija lobanje) i neonatalna toksičnost (renalna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija), posledica izloženosti terapiji ACE inhibitorima u drugom i trećem tromesečju trudnoće (videti odeljak 5.3). Zabeleženi su slučajevi oligohidroamniona kod majki, što verovatno predstavlja smanjenje bubrežne funkcije, a rezultiralo je pojavom zgrčenih ekstremiteta, kraniofacijalnih deformiteta i razvoja hipoplazije pluća.

Ako je do izloženosti došlo nakon drugog trimestra trudnoće, renalnu funkciju i okoštavanje lobanje ploda treba proveriti ultrazvukom. Novorođenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Hidrohlortiazid:

Postoji organičeni broj podataka o primeni hidrohlortiazida u trudnoći, naročito u prvom trimestru.

Studije na životinjama takođe ne daju dovoljno podataka. Hidrohlortiazid prolazi placentu. Na osnovu poznatog mehanizma dejstva, primena hidrohlortiazida tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće može izazvati fetoplacentarnu ishemiju i fetalna neželjena dejstva poput ikterusa, poremećaja elektrolita i trombocitopenije.

Hidrohlortiazid ne treba koristiti u terapiji gestacionog edema, hipertenzije ili preeklampsije zbog rizika od hipovolemije i placentarne hipoperfuzije, bez obzira na njegove korisne terapijske efekte na tok bolesti.

Hidrohlortiazid se ne sme primenjivati u terapiji esencijalne hipertenzije kod trudnica, osim u retkim slučajevima kada ne postoji odgovarajuća alternativna terapija.

Dojenje

Enalapril:

Ograničeni farmakokinetički podaci ukazuju na veoma nisku koncentraciju enalaprila u mleku dojilje (videti odeljak 5.2). Iako ove koncentracije nisu klinički značajne, ne preporučuje se primena leka Prilenap H u toku dojenja kod prevremeno rođenih beba i tokom prvih nekoliko nedelja nakon trudnoće zbog mogućeg rizika od kardiovaskularnih i bubrežnih neželjenih dejstava, usled nedostatka kliničkog iskustva. Kod starije odojčadi, o primeni leka Prilenap H kod dojilja, treba razmišljati samo u slučaju neophodnosti po majku pri čemu odojčad treba pažljivo pratiti da ne bi došlo do neželjenih dejstava.

Hidrohlortiazid:

Hidrohlortiazid se u malim količinama izlučuje u hunanom mleku.Tiazidi u visokim dozama prourokuju obimnu diurezu, što može dovesti do inhibicije produkcije mleka. Primena leka Prilenap H u

periodu dojenja se ne preporučuje. Ukoliko se lek Prilenap H upotrebljava tokom dojenja, koristiti najniže moguće doze.

Upravljanje vozilom

Prilikom upravljanja vozilima ili rukovanjem mašinama treba uzeti u obzir da se povremeno mogu javiti vrtoglavica ili zamor (videti odeljak 4.8). Stoga se savetuje oprez pri upravljanju motornim vozilom i rukovanju mašinama.

Neželjena dejstva

Lek Prilenap H se obično dobro podnosi. Neželjena dejstva prijavljena u toku kliničkih studija su bila uglavnom blaga i prolazna, i u većini slučajeva nisu zahtevala prekid terapije. Najčešća neželjena dejstva koja su zabeležena u toku kliničkih studija bila su glavobolja i kašalj. Neželjena dejstva usled monoterapije enalaprila ili hidrohlortiazida, ili njihove kombinacije, zabeležena tokom kliničkih studija ili postmarketinškog ispitivanja su rangirana prema učestalosti javljanja na: veoma česta (>1/10), česta (>1/100,

<1/10), povremena (>1/1000, <1/100), retka (>1/10000, <1/1000), veoma retka (<1/10000), neželjena dejstva nepoznate učestalosti (ne može se proceniti iz raspoloživih podataka).

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Povremeno: anemija (uključujući aplastičnu i hemolitičku anemiju)

Retko: neutropenija, smanjenje hemoglobina, smanjenje hematokrita, trombocitopenija, agranulocitoza, depresija koštane srži, leukopenija, pancitopenija, limfadenopatija, autoimune bolesti

Endokrinološki poremećaji

Nepoznate učestalosti: sindrom neodgovarajuće sekrecije antidiuretskog hormona (SIADH).

Poremećaji metabolizma i ishrane

Često: hipokalijemija, hiperholesterolemija, povećanje koncentracije triglicerida u krvi, hiperurikemija Povremeno: hipoglikemija (videti odeljak 4.4), hipomagnezemija, giht٭٭

Retko: hiperglikemija

Veoma retko: hiperkalcijemija (videti odeljak 4.4)

Poremecaji nervnog sistema i psihijatrijski poremećaji

Često: glavobolja, depresija, sinkopa, promene na nivou čula ukusa

Povremeno: konfuzija, somnolencija, insomnija, napetost, parestezije, vrtoglavica, smanjen libido٭٭ Retko: neuobičajeni snovi, poremećaj sna, pareza (usled hipokalemije

Poremećaji oka

Veoma često: zamućen vid

Poremećaji uha i labirinta

Povremeno: tinnitus (zujanje u ušima)

Kardiovaskularni poremećaji

Veoma često: vrtoglavica

Često: hipotenzija, ortostatska hipotenzija, poremećaji srčanog ritma, angina pektoris, tahikardija

Povremeno: naleti crvenila, palpitacije, infarkt miokarda ili cerebrovaskularni inzult* kao moguća posledica preterane hipotenzije kod visokorizičnih pacijenata (videti odeljak 4.4)

Retko: Raynaudov fenomen

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Veoma često: kašalj Često: dispneja

Povremeno: rinoreja, bol u grlu i promuklost, bronhospazam/astma

Retko: plućni infiltrati, respiratorni distres (uključujući pneumonitis i plućni edem), rinitis, alergijski alveolitis/eozinofilna pneumonija

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često: mučnina,

Često: dijareja, abdominalni bol

Povremeno: ileus, pankreatitis, povraćanje, dispepsija, konstipacija, anoreksija, iritacija želuca, suva usta, peptički ulkus, flatulencija**

Retko: stomatitis/aftozne ulceracije, glositis Veoma retko: intestinalni angioedem

Hepatobilijarni poremećaji

Retko: insuficijencija jetre, hepatitis, (hepatocelularni ili holestatski), nekroza jetre (može biti fatalna), žutica, holecistitis (naročito kod pacijenata sa ranije postojećom holelitijazom)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: raš (egzantem), hipersenzitivnost/angioneurotski edem (zabeleženi su angioneurotski edem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa) (videti odeljak 4.4)

Povremeno: dijaforeza, pruritus, urtikarija, alopecija

Retko: erythema multiforme, Stivens-Johnson-ov sindrom, eksfolijativni dermatitis, toksična epidermalna nekroliza, purpura, kožni oblik lupus eritematozusa, pemfigus, eritroderma

Nepoznate učestalosti: može se javiti i kompleks simptoma koji podrazumeva pojavu nekih ili čak svih navedenih: groznica, serozitis, vaskulitis, mialgija/miozitis, artralgija/artritis, pozitivna antinuklearna antitela, povećanu sedimentaciju eritrocita, eozinofiliju i leukocitoza. Mogu se javiti raš, fotosenzitivnost i druge promene na koži.

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Često: grčevi u mišićima †

Povremeno: artralgija٭٭

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Povremeno: insuficijencija bubrega, poremećaj rada bubrega, proteinurija Retko: oligurija, intersticijalni nefritis

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Povremeno: impotencija Retko: ginekomastija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Veoma često: astenija

Često: bol u grudima, zamor Povremeno:osećaj slabosti, groznica

Laboratorijska ispitivanja

Često: hiperkalijemija, povećane vrednosti kreatinina u serumu Povremeno: povećana vrednost uree u krvi, hiponatremija Retko: povećana aktivnost enzima jetre, hiperbilirubinemija

Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

Nepoznate učestalosti: nemelanomski karcinom kože (bazocelularni karcinom i planocelularni karcinom). Opis odabranih neželjenih reakcija

Nemelanomski karcinom kože: na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primećena je povezanost zavisna od kumulativne doze (takođe videti odeljke 4.4 i 5.1).

٭ Incidenca je u kliničkim istraživanjima bila slična onoj koja se javila u placebo i aktivno kontrolisanoj grupi.

** Zabeleženo samo sa dozama hidrohlortiazida od 12,5 mg i 25 mg.

† Učestalost grčenja mišića je česta kada se odnosi na dozu hidrohlortiazida od 12,5 mg i 25 mg, dok je

povremena kada se odnosi na dozu od 6 mg hidrohlortiazida. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje

Nisu dostupni specifični podaci o lečenju predoziranja lekom Prilenap H. Terapija je simptomatska i suporativna. Terapiju lekom Prilenap H treba prekinuti i pacijenta pažljivo pratiti. Predložene mere uključuju izazivanje povraćanja, primenu aktivnog uglja i primenu laksativa kod nedavnog unosa i korigovanje dehidratacije, disbalansa elektrolita i hipotenzije ustanovljenim procedurama.

Enalapril-maleat

Najčešći znak prevelikog doziranja, do sada zabeležen, je izrazita hipotenzija, koja se javlja oko šest sati nakon unosa tableta, a praćena je blokadom renin-angiotenzinskog sistema i stuporom.

Simptomi predoziranja ACE inhibitorima mogu biti cirkulatorni šok, poremećaj elektrolita, insuficijencija bubrega, hiperventilacija, tahikardija, palpitacije, bradikardija, vrtoglavica, anksioznost i kašalj.

Zabeležena je koncentracija enalaprilata u serumu, 100 i 200 puta veća od uobičajene koncentracije obično zabeležene nakon terapijskih doza, nakon unosa 300 mg i 440 mg enalapril-maleata.

Preporučena terapija za predoziranje je intravenska infuzija fiziološkog rastvora. Ako se javi hipotenzija, pacijenta treba postaviti šok položaj (ležeći položaj sa glavom nižom od ostalog dela tela). Ako je dostupna, može biti korisna infuzija angiotenzina II i/ili može se razmotriti primena intravenskih kateholamina. Kod skorijeg predoziranja, treba preduzeti mere za eliminisanje enalapril-maleata (npr. emeza, lavaža želuca, primena absorbenata i natrijum-sulfata). Enalapril može biti uklonjen iz cirkulacije hemodijalizom (videti tačku 4.4).

Primena pejsmejkera je indikovana kod bradikardije koja ne reaguje na terapiju. Neprekidno treba pratiti vitalne parametre, koncentraciju elektrolita i kreatinina.

Hidrohlortiazid

Najčešće zabeleženi znaci trovanja su oni koje prouzrokuje pad koncentracije elektrolita u serumu uz poremećaj acido-bazne ravnoteže (hipokalemija, hipohloremija, hiponatremija) i dehidratacija usled povećane diureze. Ako je bio primenjen i digitalis, hipokalijemija može da potencira srčanu aritmiju.