Klaritromicin film tableta sa modifikovanim oslobađanjem blister, 7 po 500 mg

Treba razmotriti zvanične preporuke za primenu antibiotika.

Klacid MR, 500 mg film tablete sa modifikovanim oslobađanjem su indikovane za primenu kod odraslih i dece uzrasta 12 godina i starije.

Klacid MR, 500 mg film tablete sa modifikovanim oslobađanjem su indikovane za lečenje infekcija izazvanih osetljivim bakterijama, koje uključuju:

• Infekcije donjeg respiratornog trakta, kao što su akutni i hronični bronhitis, i pneumonija (videti odeljke 4.4 i 5.1)
• Infekcije gornjeg respiratornog trakta, kao što su sinuzitis i faringitis.

Klacid MR, 500 mg film tablete sa modifikovanim oslobađanjem su indikovane i kod lakših i umereno teških infekcija kože i mekih tkiva, kao što su folikulitis, celulitis i erizipel (videti odeljke 4.4. i 5.1).

Odrasli: Uobičajeno preporučeno doziranje Klacid MR, 500 mg film tableta sa modifikovanim oslobađanjem kod odraslih je jedna tableta dnevno uzeta uz obrok. Kod ozbiljnijih infekcija, doza se može povećati do dve tablete sa modifikovanim oslobađanjem dnevno. Uobičajeno trajanje terapije je 6 do 14 dana.

Deca starija od 12 godina: Kao kod odraslih.

Klacid MR, 500 mg film tablete sa modifikovanim oslobađanjem ne treba lomiti ili žvakati.

Lek Klacid MR ne treba da koriste pacijenati sa značajno oštećenom funkcijom bubrega (klirensom kreatinina < 30 mL/min), obzirom da nije moguće odgovarajuće smanjenje doze ovim oblikom. Kod ove grupe pacijenata može se primeniti klaritromicin u obliku tableta sa trenutnim oslobađanjem (videti odeljak 4.3). Dozu klaritromicina potrebno je smanjiti na pola, tj. na 250 mg jednom dnevno ili 250 mg dva puta dnevno kod ozbiljnijih infekcija. Kod ovih pacijenata terapija ne treba da traje duže od 14 dana. Kod pacijenata sa umereno oštećenom funkcijom bubrega (klirensom kreatinina 30-60 mL/min) može se primeniti smanjenje doze od 50% odnosno da maksimalna dnevna doza bude jedna Klacid MR, 500 mg film tableta sa modifikovanim oslobađanjem dnevno.

Deca mlađa od 12 godina: Upotreba Klacid MR, 500 mg film tableta sa modifikovanim oslobađanjem se ne preporučuje deci mlađoj od 12 godina. Kliničke studije sa klaritromicin suspenzijom su bile sprovedene kod dece starosti od 6 meseci do 12 godina. Zato, deca mlađa od 12 godina treba da koriste klaritromicin suspenziju (granule za oralnu suspenziju).

Klaritromicin je kontraindikovan kod pacijenata sa poznatom preosetljivošću na makrolidne antibiotike ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Kako primena klaritromicina u dozi manjoj od 500 mg nije moguća sa Klacid MR, 500mg film tabletama sa modifikovanim oslobađanjem, njihova primena je kontraindikovana kod pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 30 mL/min. Kod ovih pacijenata mogu se koristiti sve druge formulacije.

Istovremena upotreba klaritromicina i ergot alkaloida (npr. ergotamina ili dihidroergotamina) je kontraindikovana, jer može dovesti do ispoljavanja toksičnosti ergotamina (videti odeljak 4.5).

Kontraindikovana je istovremena upotreba klaritromicina i oralno primenjenog midazolama (videti odeljak 4.5).

Istovremena upotreba klaritromicina i bilo kog od sledećih lekova je kontraindikovana: astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid i terfenadin, budući da može doći do produžavanja QT intervala i srčanih aritmija, uključujući ventrikularnu tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju i torsades de pointes (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Klaritromicin ne treba davati pacijentima sa produženim QT intervalom u anamnezi (kongenitalno ili potvrđeno produženje QT intervala) ili ventikularnim srčanim aritmijama, uključujući torsades de pointes (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Kontraindikovana je istovremena upotreba sa ticagrelorom ili ranolazinom.

Klaritromicin ne treba koristiti istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze (statinima), koji se intenzivno metabolišu preko CYP3A4 (lovastatin ili simvastatin), zbog povećanog rizika od miopatije, uključujući rabdomiolizu (videti odeljak 4.5).

Kao ni druge jake CYP3A4 inhibitore, ni klaritromicin ne treba davati istovremeno sa kolhicinom (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Klaritromicin ne treba koristiti kod pacijenata sa hipokalemijom (rizik od produženja QT intervala).

Klaritromicin ne treba koristiti kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre u kombinaciji sa poremećajem funkcije bubrega.

Lekari ne treba da propisuju klaritromicin trudnicama bez pažljivog razmatranja odnosa koristi i rizika, posebno tokom prva tri meseca trudnoće (videti odeljak 4.6).

Klaritromicin se u najvećoj meri metaboliše putem jetre. Zbog toga, posebnu pažnju treba posvetiti pri primeni ovog leka kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.

Pažnju treba obratiti tokom primene leka klaritromicin kod pacijenata sa umerenim i ozbiljnim poremećajem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).

Tokom primene klaritromicina prijavljeni su slučajevi poremećaja funkcije jetre, uključujući povećane vrednosti enzima jetre, i hepatocelularnog i/ili holestatskog hepatitisa, sa ili bez žutice. Ovaj poremećaj funkcije jetre može biti ozbiljan, a obično je reverzibilan. Prijavljeni su slučajevi fatalnog otkazivanja funkcije jetre (videti odeljak 4.8). Neki pacijenati mogu imati postojeće poremećaje funkcije jetre ili mogu uzimati druge lekove koji imaju hepatotoksično dejstvo. Pacijentima se savetuje da prekinu terapiju i da se odmah obrate svom lekaru ako se jave znaci i simptomi poremećaja funkcije jetre, kao što su anoreksija, žutica, taman urin, pruritis ili mek stomak.

Slučajevi pseudomembranoznog kolitisa prijavljeni su kod primene skoro svih antibiotika, uključujući makrolide, i mogu biti u opsegu od blagih do slučajeva koji ugrožavaju život. Dijareja povezana sa Clostridium difficile (CDAD) prijavljena je pri primeni skoro svih antibiotika uključujući klaritromicin, i može biti u opsegu od blage dijareje do fatalnog kolitisa. Terapija antibioticima utiče na normalnu bakterijsku floru debelog creva, što može da dovede do naglog rasta Clostridium difficile. CDAD se mora razmotriti kod svih pacijenata kod kojih je prisutna dijareja nakon upotrebe antibiotika. Potrebna je detaljna anamneza pacijenta jer je prijavljeno da se dijareja izazvana C. difficile javljala i dva meseca nakon primene antibiotika. Iz navedenog razloga treba razmotriti prekidanje antibiotske terapije klaritromicinom bez obzira na indikaciju. Treba sprovesti mikrobiološko ispitivanje i potrebno je započeti adekvatnu terapiju. Treba izbegavati lekove koji inhibiraju peristaltiku.

Postoje postmarketinški izveštaji toksičnosti kolhicina kada je primenjivan istovremeno sa klaritromicinom, posebno kod starijih pacijenata, od čega neki sa sa renalnom insuficijencijom. Kod nekih od ovih pacijenata prijavljeni su smrtni slučajevi (videti odeljak 4.5). Istovremena primena kolhicina i klaritromicina je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Posebna pažnja se savetuje kod istovremene upotrebe klaritromicina i triazolobenzodiazepina, kao što su triazolam, i intravenski ili oromukozalno primenjeni midazolam (videti odeljak 4.5).

Kardiovaskularni događaji:

Produžena srčana repolarizacija i QT interval, povećavaju rizik od nastanka srčanih aritmija i torsades de pointes i primećeni su pri lečenju makrolidima, uključujući klaritromicin (videti odeljak 4.8). Zbog povećanog rizika od produženja QT intervala i ventrikularnih aritmija (uključujući torsades de pointes), upotreba klaritromicina je kontraindikovana kod: pacijenata koji uzimaju astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid i terfenadin; pacijenata sa hipokalemijom; pacijenata sa produženim QT intervalom ili ventrikularnim srčanim aritmijama u anamnezi (videti odeljak 4.3).

Osim toga, klaritromicin uz oprez treba primenjivati kod:

• pacijenata sa oboljenjem koronarnih arterija, teškom srčanom insuficijencijom, poremećajem provodljivosti ili klinički značajnom bradikardijom
• pacijenata sa hipomagnezemijom
• pacijenata koji istovremeno uzimaju druge lekove koji su povezani sa produženjem QT intervala sa izuzetkom onih čija je primena kontraindikovana.

  Epidemiološke studije koje su ispitivale rizik od neželjenih kardiovaskularnih događaja sa makrolidima dale su varijabilne rezultate. Neke opservacione studije ukazale su na kratkotrajan rizik od aritmija, infarkta miokarda i kardiovaskularne smrtnosti povezan sa makrolidima, uključujući klaritromicin. Kada se propisuje klaritromicin neophodno je razmotriti ove nalaze u odnosu na koristi terapije.

  Pneumonija:

  U svetlu rastuće rezistencije Streptococcus pneumonie na makrolide, važno je da se primeni testiranje osetljivosti kada se propisuje klaritromicin za vanbolničku pneumoniju. Kod bolničkih pneumonija, klaritromicin treba koristiti u kombinaciji sa drugim odgovarajućim antibioticima.

  Blage do umerene infekcije kože i mekog tkiva:

  Ove infekcije su najčešće izazvane Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes, pri čemu oba mogu biti rezistentni na makrolide. Zato je važno da se sprovede ispitivanje osetljivosti na antibiotike. U slučaju gde

  beta-laktamski antibiotici ne mogu da se koriste (npr. alergija), drugi antibiotici, kao što je klindamicin, mogu biti lekovi prvog izbora. Trenutno se smatra da makrolidi jedino mogu imati ulogu kod nekih infekcija kože i mekih tkiva, kao što su infekcije izazvane bakterijom Corynebacterium minutissimum, akne vulgaris i erizepel i u situacijama kada preparati penicilina ne mogu da se koriste.

  U slučaju nastanka ozbiljnih akutnih reakcija preosetljivosti, kao što je anafilaksa, teške kožne neželjene reakcije (SCAR) (npr. akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP), Stiven-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza i osip izazvan lekom sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)), terapiju lekom klaritromicin treba odmah prekinuti i hitno započeti odgovarajuću terapiju.

  Klaritromicin treba oprezno koristiti paralelno sa lekovima koji indukuju enzime citohroma CYP3A4 (videti odeljak 4.5).

  Inhibitori HMG-CoA reduktaze (statini):

  Istovremena upotreba klaritromicina sa lovastatinom ili simvastatinom je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). Treba obratiti pažnju kada se klaritromicin primenjuje sa ostalim statinima. Kod pacijenata koji su uzimali klaritromicin i statine prijavljeni su slučajevi rabdomiolize. Pacijente treba pratiti na pojavu simptoma miopatije.

  U situacijama kada se istovremena upotreba klaritromicina i statina ne može izbeći, preporučuje se primena najniže doze statina. Može se razmotriti upotreba statina čiji metabolizam ne zavisi od CYP3A4 (npr. fluvastatin) (videti odeljak 4.5).

  Oralni hipoglikemici/insulin:

  Istovremena upotreba klaritromicina i oralnih hipoglikemika (kao što je sulfonilurea) i/ili insulina može da rezultuje u značajnoj hipoglikemiji. Savetuje se pažljivo praćenje vrednosti glukoze u krvi (videti odeljak 4.5).

  Oralni antikoagulansi:

  Pri istovremenoj primeni klaritromicina i varfarina prisutan je rizik od ozbiljnih krvarenja i značajnog povećanja INR-a (International Normalized Ratio) i protrombinskog vremena (videti odeljak 4.5). INR i protrombinsko vreme se moraju često kontrolisati sve dok pacijenti istovremeno primaju klaritromicin i antikoagulanse.

  Dugotrajna upotreba, kao i kod ostalih antibiotika, može da rezultuje kolonizacijom povećanog broja neosetljivih bakterija i gljivica. U slučaju nastanka superinfekcija, treba primeniti odgovarajuću terapiju.

  Potrebno je obratiti pažnju na mogućnost ukrštene rezistencije između klaritromicina i drugih makrolida, kao i linkomicina i klindamicina.

  Ekscipijensi:

  Klacid MR sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim bolestima kao što su intolerancija na galaktozu, nedostatak Lapp-laktaze ili glukozno-galaktozna malapsorpcija ne treba da uzimaju ovaj lek.

  Klacid MR sadrži 15,3 mg (0,665 mmol) natrijuma po tableti. U slučaju kada pacijenti uzimaju dve tablete dnevno, ukupna količina natrijuma (30,6 mg po dozi) ekvivalentna je 1,5% od maksimalno preporučene WHO dnevne doze od 2 g natrijuma za odrasle.

Primena sledećih lekova je izričito kontraindikovana zbog mogućih teških neželjenih efekata usled interakcija:

Astemizol, cisaprid, domperidon, pimozid i terfenadin

Povećane vrednosti cisaprida prijavljeni su kod pacijenata koji su istovremeno uzimali cisaprid i klaritromicin. To može dovesti do produženja QT intervala i srčanih aritmija uključujući ventrikularnu

tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju i torsades de pointes. Slični efekti su uočeni kod pacijenata koji istovremeno koriste klaritromicin i pimozid (videti odeljak 4.3).

Opisana je promena metabolizma terfenadina pri istovremenoj primeni sa makrolidima koja je dovela do povećanog nivoa terfenadina koji ponekad dovodi do srčanih aritmija, kao što su produženje QT intervala, ventrikularna tahikardija, ventrikularna fibrilacija i torsades de pointes (videti odeljak 4.3). U jednoj studiji na 14 zdravih dobrovoljaca istovremena primena klaritromicina i terfenadina dovela je do dvostrukog ili trostrukog povećanja vrednosti kiselog metabolita terfenadina u serumu i produženja QT intervala koji nije doveo do klinički primećenog efekta. Slični efekti primećeni su pri istovremenoj primeni astemizola i drugih makrolida.

Ergot alkaloidi

U postmarketinškim izveštajima je istovremena primena klaritromicina i ergotamina ili dihidroergotamina dovedena u vezu sa akutnom toksičnošću ergotamina koju karakteriše vazospazam, ishemija ekstremiteta i drugih tkiva uključujući centralni nervni sistem. Istovremena primena klaritromicina i ergot alkaloida je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Oralno primenjen midazolam

Kada su se istovremeno primenjivali midazolam i klaritromicin tablete (500 mg dva puta dnevno), površina ispod krive midazolama je 7 puta povećana nakon oralne primene midazolama. Kontraindikovana je primena klaritromicina i oralno midazolama (videti odeljak 4.3).

Inhhhibitori HMG-CoA reduktaze (statini)

Istovremena primena klaritromicina i lovastatina ili simvastatina je kontraindikovana (videti odeljak 4.3) zbog izraženog metabolizma statina preko enzima CYP3A4 i njihova istovremena primena sa klaritromicinom povećava koncentraciju statina u plazmi, što dovodi do povećanja rizika za pojavu miopatije, uključujući rabdomiolizu. Slučajevi rabdomiolize su prijavljeni kod pacijenata koji su istovremeno koristili ove statine i klaritromicin. Ukoliko nije moguće izbeći terapiju klaritromicinom, potrebno je prekinuti uzimanje lovastatina ili simvastatina dok se klaritromicin primenjuje.

Potreban je povećan oprez prilikom primene klaritromicina sa statinima. U slučajevima kada nije moguće izbeći istovremenu primenu klaritromicina i statina, preporuka je da se primeni najniža doza statina. Treba razmotriti primenu statina čiji metabolizam nije zavistan od enzima CYP3A (npr. fluvastatin). Kod pacijenata je potrebno pratiti znake i simtome miopatije.

Efekti drugih lekova na klaritromicin

Lekovi koji indukuju sistem enzima CYP3A (npr. rifampicin, fenitoin, karbamzepin, fenobarbital, kantarion) mogu da indukuju metabolizam klaritromicina. To može da rezultuje u sub-terapijskim vrednostima klaritromicina, što dovodi do smanjene efikasnosti. Pored toga, može biti potrebno da se prate vrednosti u plazmi za CYP3A induktore, koji mogu da se povećaju zahvaljujući inhibiciji CYP3A od strane klaritromicina (videti takođe Sažetak karakteristika leka za primenjeni CYP3A4 inhibitor). Istovremena upotreba rifabutina i klaritromicina rezultuje u povećanju vrednosti rifabutina, i smanjenju vrednosti klaritromicina u serumu zajedno sa povećanim rizikom od uveitisa.

Za sledeće lekove je poznato ili se sumnja da utiču na koncentracije klaritromicina u cirkulaciji; može biti potrebno podešavanje doze klaritromicina ili uvođenje odgovarajuće terapije.

Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin i rifapentin

Jaki induktori citohroma P450 kao što su efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin i rifapentin mogu da ubrzaju metabolizam klaritromicina i da smanje vrednost klaritromicina u plazmi, dovodeći do povećavanja 14-OH-klaritromicina, metabolita koji je takođe mikrobiološki aktivan. Budući da je mikrobiološka aktivnost klaritromicina i 14-OH-klaritromicina različita za različite bakterije, željeni terapijski efekat može da bude narušen tokom paralelne upotrebe klaritromicina i induktora enzima.

Etravirin

Dejstvo klaritromicina je smanjeno kod paralelne primene sa etravirinom, dok je koncentracija aktivnog metabolita 14-OH-klaritromicina povećana. Kako 14-OH-klaritromicin ima manju aktivnost prema Mycobacterium avium kompleksu (MAC), ukupna aktivnost prema ovom patogenom uzročniku može biti izmenjena. Zato treba razmotriti upotrebu drugih lekova u lečenju MAC.

Flukonazol

Istovremena upotreba 200 mg flukonazola dnevno i 500 mg klaritromicina dva puta dnevno kod 21 zdravog dobrovoljca dovela je do povećanja srednje vrednosti minimalne ravnotežne koncentracije klaritromicina (Cmin) za 33% i površine ispod krive (PIK) za 18%. Na ravnotežnu koncentraciju aktivnog metabolita 14- OH-klaritromicina nije značajno uticala istovremena upotreba flukonazola. Nije potrebno podešavanje doze klaritromicina.

Ritonavir

Farmakokinetička studija je pokazala da istovremena upotreba 200 mg ritonavira svakih 8 sati i 500 mg klaritromicina svakih 12 sati dovodi do značajne inhibicije metabolizma klaritromicina. Maksimalna koncentracija klaritromicina je povećana za 31%, minimalna koncentracije je povećana za 182%, a površina ispod krive (PIK) je povećana za 77% kod istovremene upotrebe sa ritonavirom. Primećena je kompletna inhibicija formiranja 14-OH-klaritromicina. Zbog širokog terapijskog opsega klaritromicina, nije potrebno smanjivanje doze kod pacijenata sa normalnom renalnom funkcijom. Međutim, kod pacijenata sa oštećenom renalnom funkcijom, potrebno je razmotriti sledeće podešavanje doze: za pacijente sa CLCR 30-60 mL/min dozu klaritromicina bi trebalo smanjiti za 50%; za pacijente sa CLCR <30mL/min dozu klaritromicina bi trebalo smanjiti za 75%. Doze klaritromicina veće od 1 g/dnevno ne treba koristiti sa ritonavirom.

Slično podešavanje doze treba razmotriti kod pacijenata sa redukovanom renalnom funkcijom kada se ritonavir koristi kao farmakokinetički pojačivač sa drugim inhibitorima HIV proteaze uključujući atazanavir i sakvinavir (videti deo dole, Obostrane međusobne interakcije lekova).

Efekti klaritromicina na druge lekove

CYP3A interakcije

Istovremena upotreba klaritromicina, za koji se zna da inhibira CYP3A, i leka čiji se metabolizam primarno odvija preko CYP3A može da bude povezana sa povećanjem koncentracije primenjenog leka ili može da dovede do produženja oba terapijska efekta i do ispoljavanja neželjenih efekata navedenih lekova.

Primena klaritromicina je kontrainidkovana kod pacijenata koji uzimaju supstrate CYP3A astemizol, cisparid, domperidon, pimozid i terfenadin zbog povećanog rizika od produženja QT intervala i srčanih aritmija, uključujući ventrikularnu tahikardiju, ventrikularnu fibrilaciju i torsades de pointes (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Primena klariromicina je takođe kontrainidikovana sa ergot alkaloidima, oralno primenjenim midazolamom, inhibitorima HMG CoA reduktaze koji je uglavnom metabolišu preko CYP3A4 (npr. lovastatin i simvastatin), kolhicinom, ticagrelolom i ranolazinom (videti odeljak 4.3).

Klaritromicin treba oprezno koristiti istovremeno sa drugim lekovima koji su poznati kao supstrati enzima CYP3A, naročito ako imaju usku terapijsku širinu (npr. karbamazepin) i/ili lekovima koji se intenzivno metabolišu putem ovog enzima. Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju klaritromicin može se razmotriti podešavanje doze, i kada je moguće, pratiti serumske koncentracije lekova koji se primarno metabolišu preko CYP3A. Lekovi ili grupe lekova za koje se zna ili se pretpostavlja da se metabolišu putem CYP3A izoenzima uključuju (lista nije konačna) alprazolam, karbamazepin, cilostazol, ciklosporin, dizopiramid, ibrutinib, metilprednizolon, midazolam (intravenski), omeprazol, oralne antikoagulanse (npr. varfarin), netipične antipsihotike (npr. kvetiapin), hinidin, rifabutin, sildenafil, sirolimus, takrolimus, triazolam i vinblastin.

Lekovi koji interaguju putem sličnih mehanizama preko ostalih izoenzimima citohromoma P450 uključuju fenitoin, teofilin i valproat.

Antiaritmici

Bilo je postmarketinških izveštaja o nastanku torsades de pointes tokom istovremene upotrebe klaritromicina i hinidina ili dizopiramida. Na elektrokardiogramu treba pratiti pojavu produženja QT intervala tokom istovremene upotrebe klaritromicina i ovih lekova. Serumske vrednosti hinidina i dizopiramida treba pratiti tokom terapije klaritromicinom.

Postmarketinški su prijavljeni slučajevi hipoglikemije pri istovremenoj upotrebi klaritromicina i dizopiramida. Zbog toga tokom primene klaritromicina i dizopiramida treba pratiti vrednosti šećera u krvi.

Oralni hipoglikemici/insulin

Istovremena primena nekih hipoglikemika kao što su nateglinid i repaglinid koji inhibiraju enzim CYP3A i klaritromicina može uzrokovati hipoglikemiju. Preporučuje se pažljivo praćenje vrednosti glukoze u krvi.

Omeprazol

Klaritromicin (500 mg svakih 8 sati) je primenjivan u kombinaciji sa omeprazolom (40 mg dnevno) kod zdravih odraslih osoba. Ravnotežna koncentracija u plazmi omeprazola je povećana (Cmax, PIK0-24 i poluvreme t1/2 eliminacije je povećano sledećim redosledom 30%, 89% i 34%), tokom istovremene primene klaritromicina. Srednja pH vrednost želuca tokom 24 sata je bila 5,2 kada je omeprazol primenjivan sam i 5,7 kada je omeprazol primenjivan sa klaritromicinom.

Sildenafil, tadalafil i vardenafil

Svaki od ovih inhibitora fosfodiesteraze se metaboliše barem delimično preko CYP3A, a CYP3A može biti inhibiran istovremenom primenom klaritromicina. Istovremena upotreba klaritromicina sa sildenafilom, tadalafilom ili vardenafilom može da dovede do povećanog izlaganja inhibitorima fosfodiesteraze. Treba razmotriti smanjenje doze sildenafila, tadalafila i vardenafila kada se primenjuju istovremeno sa klaritromicinom.

Teofilin, karbamazepin

Rezultati kliničkih studija ukazuju da postoji blagi, ali statistički značajan (p≤0,05) porast vrednosti teofilina ili karbamazepina u krvi kada se istovremeno koriste sa klaritromicinom. Treba razmotriti smanjenje doze.

Tolterodin

Primarni put metabolizma tolterodina je preko 2D6 izoforme citohroma P450 (CYP2D6). Međutim, u podgrupi populacije koja nema CYP2D6, identifikovan je put metabolizma putem CYP3A izoforme. U ovoj populacionoj podgrupi inhibicija CYP3A dovodi do znatnog porasta koncentracije tolterodina u serumu. Kod populacije sa niskim vrednostima CYP2D6 može biti potrebno smanjenje doze tolterodina, u prisustvu inhibitora CYP3A kao što je klaritromicin.

Triazolobenzodiazepini (npr. alprazolam, midazolam, triazolam)

Kada se istovremeno primenjuje midazolam sa klaritromicinom (500 mg dva puta dnevno), površina ispod krive (PIK) midazolama se povećava za 2,7 puta nakon intravenske primene midazolama. Ako se intravenski midazolam istovremeno primenjuje sa klaritromicinom, pacijenta treba pažljivo pratiti kako bi se obezbedilo prilagođavanje doze. Oromukozna primena midazolama, koja zaobilazi presistemsku eliminaciju leka, dovešće do sličnih interakcija primećenih nakon intravenske primene midazolama više nego nakon oralne. Isti oprez je potreban kod primene drugih benzodiazepina koji se metabolišu CYP3A putem, uključujući triazolam i alprazolam. Kod benzodiazepina koji se metabolišu nezavisno od CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), klinički značajne interakcije sa klaritromicinom su malo verovatne.

Postoje postmarketinški izveštaji o interakcijama lekova i efekata na centralni nervni sistem (CNS) kao što su somnolencija i konfuzija pri istovremenoj primeni klaritromicina i triazolama. Savetuje se praćenje pacijenata na pojačane farmakološke efekte na CNS.

Druge interakcije

Kolhicin

Kolhicin je supstrat i za CYP3A i za transportni P-glikoprotein (Pgp). Poznato je da klaritromicin i drugi makrolidi inhibišu CYP3A i Pgp. Kada se istovremeno primenjuju klaritromicin i kolhicin, inhibicija Pgp i/ili CYP3A od strane klaritromicina može dovesti do povećanog izlaganja kolhicinu (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Digoksin

Smatra se da je digoksin supstrat P-glikoproteina (Pgp). Poznato je da klaritromicin inhibiše Pgp. Kada se klaritromicin i digoksin istovremeno primenjuju, inhibicija Pgp od strane klaritromicina može dovesti do povećanog izlaganja digoksinu. U postmaketinškim izveštajima su opisane povećane vrednosti digoksina u serumu kod pacijenata koji su istovremeno primali klaritromicin i digoksin. Neki pacijenti su pokazali kliničke znake karakteristične za toksičnost digoksina, uključujući potencijalno fatalne aritmije. Potrebno je pratiti vrednosti digoksina u serumu kod pacijenata na istovremenoj terapiji klaritromicinom i digoksinom.

Zidovudin

Istovremena oralna primena klaritromicina i zidovudina kod odraslih pacijenata sa HIV-om može da dovede do smanjenja ravnotežne koncentracije zidovudina. Zbog toga što klaritromicin utiče na apsorciju istovremeno primenjenog zidovudina, ova interakcija može biti izbegnuta razdvajanjem primene klaritromicina i zidovudina u intervalu od 4 sata. Ova interakcija se ne dešava kod pedijatrijskih HIV pacijenata koji uzimaju klaritromicin suspenziju sa zidovudinom ili dideoksiinozinom. Ova interakcija se neće desiti kada se klaritromicin primenjuje putem intravenske infuzije.

Fenitoin i valproat

Bilo je spontanih ili publikovanih izveštaja interakcija inhibitora CYP3A, uključujući klaritromicin sa lekovima za koje se smatra da se ne metabolišu putem CYP3A (npr. fenitoin i valproat). Preporučuje se određivanje vrednosti navedenih leova u serumu kada se primenjuju istovremeno sa klaritromicinom. Prijavljeni su povećane vrednosti u serumu.

Obostrane međusobne interakcije lekova

Atazanavir

I klaritromicin i atazanavir su supstrati i inhibitori CYP3A, i postoji dokaz o obostranim međusobnim interakcijama. Istovremena primena klaritromicina (500 mg dva puta dnevno) sa atazanavirom (400 mg jednom dnevno) dovodi do dvostrukog povećanja izloženosti leku klaritromicin i 70% smanjenju izloženosti 14-OH-klaritromicinu, sa 28% povećanjem površine ispod krive (PIK) za atazanavir. Zbog velike terapijske širine leka klaritromicin, nije potrebno smanjenje doze kod pacijenata sa normalnom renalnom funkcijom. Kod pacijenata sa umereno oštećenom renalnom funkcijom (klirens kreatinina 30-60 mL/min), dozu klaritromicina bi shodno tome trebalo smanjiti za 50%. Za pacijente čiji je klirens kreatinina <30 mL/min, dozu leka klaritromicin treba smanjiti za 75%, koristeći odgovarajući dostupan farmaceutski oblik leka klaritromicin. Doze leka klaritromicin veće od 1000 mg dnevno ne bi trebalo primenjivati istovremeno sa inhibitorima proteaza.

Blokatori kalcijumovih kanala

Savetuje se oprez pri istovremenoj primeni klaritromicina i blokatora kalcijumovih kanala koji se metabolišu preko enzima CYP3A4 (npr. verapamil, amlodipin, diltiazem) zbog rizika od hipotenzije. Usled interakcije koncentracije klaritromicina i blokatora klacijumovih kanala u plazmi se mogu povećati. Hipotenzija, bradikardija i laktatna acidoza primećeni su kod pacijenata koji istovremeno uzimaju klaritromicin i verapamil.

Itrakonazol

I klaritromicin i itrakonazol su supstrati i inhibitori CYP3A, što dovodi do obostrane međusobne interakcije. Klaritromicin može da poveća vrednosti itrakonazola u plazmi, dok itrakonazol može da poveća vrednosti klaritromicina u plazmi. Pacijenti koji istovremeno primenjuju itrakonazol i klaritromicin moraju se pažljivo pratiti da bi se uočili znaci i simptomi povećanog ili produženog farmakološkog efekta.

Sakvinavir

I klaritromicin i sakvinavir su supstrati i inhibitori za CYP3A, i postoje dokazi obostrane međusobne interakcije. Istovremena upotreba klaritromicina (500 mg dva puta dnevno) i sakvinavira (meke želatinske kapsule, 1200 mg tri puta dnevno) kod 12 zdravih dobrovoljaca rezultovala je da su u ravnotežnom stanju PIK i maksimalna koncentracija (Cmax) leka sakvinavira bile 177% i 187% veće od onih kada se sakvinavir primenjuje samostalno. Površina ispod krive klaritromicina i Cmax su bile otprilike 40% veće nego one kada se klaritromicin primenjivao samostalno. Nije potrebno podešavanje doze kada se ta dva leka primenjuju u ograničenom periodu. Zapažanja iz studija interakcija lekova gde su primenjivane meke želetinske kapsule mogu da budu različite od studija gde su primenjivane tvrde želatinske kapsule. Zapažanja iz studija interakcija lekova sprovedenih samo sa sakvinavirom mogu da budu različita u odnosu na efekte koji su primećeni tokom terapije sa sakvinavirom/ritonavirom. Kada se sakvinavir istovremeno primenjuje sa ritonavirom, potrebno je razmotriti potencijalni efekat leka ritonavir na klaritromicin (videti odeljak 4.5: Ritonavir).

Pacijente koji uzimaju oralne kontraceptive treba upozoriti da može doći do izostanka kontracpetivnog efekta u slučaju da se jave dijareja, povraćanje ili probojno krvarenje.

Trudnoća

Bezbednost primene klaritromicina tokom trudnoće nije utvrđena. Na osnovu različitih podataka koji su dobijeni iz studija na miševima, pacovima, zečevima i majmunima, mogućnost različitih neželjenih efekata na embriofetalni razvoj se ne može isključiti. Zato, uzimanje tokom trudnoće se ne savetuje, bez pažljivog razmatranja odnosa koristi i rizika.

Dojenje

Bezbednost primene klaritromicina tokom dojenja nije utvrđena. Klaritromicin se izlučuje u ljudsko mleko.

Ne postoje informacije o efektu leka klaritromicin na vožnju ili na upravljanje mašinama. Pre vožnje ili rukovanja mašinama treba uzeti u obzir mogućnost pojave ošamućenosti, vertiga, konfuzije i dezorijentacije.

1. Pregled bezbedonosnog profila

   Najčešće neželjene reakcije koje su vezane za terapiju lekom klaritromicin kod odraslih i pedijatrijske populacije su abdominalni bol, dijareja, mučnina, povraćanje i izmenjeno čulo ukusa. Ove neželjene reakcije su obično blagog intenziteta i slažu se sa poznatim bezbedonosni profilom makrolidnih antibiotika (videti deo b. odeljka 4.8).

   Nema značajne razlike u incidenci ovih gastrointestinalnih neželjenih dejstava u toku kliničkih ispitivanja bez obzira da li pacijenti imaju ili nemaju neku infekciju mikobakterijama.

2. Tabelarni pregled neželjenih reakcija

   Sledeća tabela prikazuje neželjene reakcije koje su prijavljene u kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja leka klaritromicin u obliku tableta sa trenutnim oslobađanjem, granula za oralnu suspenziju, praška za rastvor za injekciju, tableta sa produženim oslobađanjem i tableta sa modifikovanim oslobađanjem.

   Neželjena dejstva za koja se pretpostavlja da su u vezi sa primenom klaritromicina rangirana su po organskim sistemima i prema učestalosti na sledeći način: veoma česta ( ≥ 1/10); česta ( ≥ 1/100 i < 1/10); povremena ( ≥ 1/1000 i < 1/100) i nepoznate učestalosti (neželjena dejstva iz postmarketinškog praćenja leka). U okviru svake grupe učestalosti neželjena dejstva su po ozbiljnosti rangirana po opadajućem nizu, ukoliko se ozbiljnost može proceniti.

   Klasa sistema organa	Veoma česta (≥ 1/10)	Česta( ≥ 1/100 i < 1/10)	Povremena (≥1/1000 i < 1/100)	Nepoznata učestalost* (ne može se odrediti iz dostupnih podataka)
   Infekcije i infestacije			celulitis1,kandidijaza, gastroenteritis2, infekcija3, vaginalna infekcija	pseudomembranoz ni kolitis, erizipelas
   Poremećaj krvi i limfnog sistema			leukopenija, neutropenija4, trombocitemija3, eozinofilija4	agranulocitoza, trombocitopenija
   Imunski poremećaji			anafilaktoidna reakcija1, hipersenzitivnost	anafilaktička reakcija, angioedem
   Poremećaji metabolizma i ishrane			anoreksija, smanjen apetit
   Psihijatrijski poremećaji		insomnija	anksioznost, nervoza3	psihotični poremećaji, stanje konfuzije5, depersonalizacija, depresija, dezorijentacija, halucinacije, abnormalni snovi, manija
   Poremećaji nervnog sistema		disgeuzija, glavobolja	gubitak svesti1,diskinezija1, vrtoglavica, somnolencija5, tremor	konvulzija, ageuzija, parosmija, anosmija, parestezija
   Poremećaji uha i centra za ravnotežu			vertigo, oštećenje sluha, tinitus	gluvoća
   Kardiološki poremećaji			srčani zastoj1,atrijalna fibrilacija1, produženje QT intervala na EKG- u, ekstrasistole1, palpitacije	torsades de pointes, ventrikularna tahikardija, ventrikularna fibrilacija
   Vaskularni poremećaji		vazodilatacija1		hemoragija8
   Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji			astma1, epistaksa2,plućna embolija1
   Gastrointestinalni poremećaji		dijareja, povraćanje, dispepsija, mučnina, abdominalni bol	ezofagitis1,gastroezofagealna refluksna bolest2, gastritis, proktalgija2,	akutni pankreatitis, obezbojavanje jezika, menjanje boje zuba

   			stomatitis, glositis, nadimanje u stomaku4, konstipacija, suva usta, podrigivanje, flatulencija
   Hepatobilijarni poremećaji		poremećaj testova funkcije jetre	holestaza4,hepatitis4, porast vrednosti ALT, AST i GGT4	insuficijencija jetre, hepatocelularna žutica
   Poremećaji kože i potkožnog tkiva		osip, hiperhidroza	bulozni dermatitis1,pruritus, urtikarija, makulo-papularni osip3	teške kožne neželjene reakcije (SCAR) (npr.akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP), Steven-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, osip izazvan lekom sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)), akne
   Poremećaji muskulo-koštanog sistema i vezivnog tkiva			mišićni spazam3,muskuloskeletna ukočenost1, mialgija2	rabdomioliza2,6,miopatija
   Poremećajibubrega i urinarnog sistema			porast vrednosti kreatinina u serumu1, porast vrednosti uree u krvi1	insuficijencija bubrega, intersticijalni nefritis
   Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene	flebitis na mestu primene injekcije1	bol na mestu primene injekcije1, zapaljenje na mestu primene injekcije1	malaksalost4, pireksija3, astenija, bol u grudima4,jeza4, umor4
   Laboratorijska ispitivanja			poremećaj odnosa albumina i globulina1, porast vrednosti alkalne fosfataze u krvi4, porast vrednosti laktatne dehidrogenaze u krvi4	porast vrednosti INR-a, produženje protrombinskog vremena, poremećaj boje urina

   1 – prijavljena samo kod primene praška za rastvor za injekciju

   2 – prijavljena samo kod primene tableta sa produženim oslobađanjem

   3 – prijavljena samo kod primene granula za oralnu suspenziju

   4 – prijavljena samo kod primene tableta sa trenutnim oslobađanjem

   5,6 – pogledati deo c

   * Budući da su ove reakcije spontano prijavljene iz populacije nepoznate veličine, nije uvek moguće pouzdano odrediti njihovu učestalost ili ustanoviti uzročnu vezu sa izloženosti leku. Ustanovljeno je da je izloženost pacijenata veća od 1 milijardu pacijent dana.

3. Opis posebnih neželjenih reakcija

   Flebitis na mestu primene injekcije, bol na mestu primene i inflamacija na mestu primene su specifične za formulacije klaritromicina za intravensku primenu.

   U nekim slučajevima rabdomiolize, lek klaritromicin je bio primenjen istovremeno sa statinima, fibratima, kolhicinom ili alopurinolom (videti odeljke 4.3. i 4.4.).

   Bilo je postmarketinških izveštaja o interakcijama pri istovremenoj upotrebi klaritromicina i triazolama, pri čemu su se javila dejstva na centralni nervni sistem (CNS) (npr. pospanost i konfuzija). Savetuje se praćenje pacijenta na pojavu pojačanog farmakološkog uticaja na CNS (videti odeljak 4.5).

   Bilo je retkih izveštaja o prisustvu klaritromicin tableta sa produženim oslobađanjem u stolici, od kojih su mnogi bili prisutni kod pacijenata sa anatomskim (uključujući ileostomu ili kolostomu) ili funkcionalnim gastrointestinalnim poremećajima sa skraćenjem vremena prolaska kroz gastrointestinalni trakt. U nekoliko izveštaja, ostaci tableta su primećeni tokom dijareje. Preporučuje se da pacijenti koji pronađu delove tableta u stolici i nemaju napretka u terapiji, budu prebačeni na drugu formulaciju leka klaritromicin (npr. suspenzija) ili na drugi antibiotik.

   Posebne populacije: Neželjene reakcije kod imunokompromitovanih pacijenata (videti deo e.)

4. Pedijatrijska populacija

   Sprovedene su kliničke studije sa klaritromicin pedijatrijskom suspenzijom kod dece starosti 6 meseci do 12 godina. Zato, deca ispod 12 godina starosti treba da koriste klaritromicin u obliku granula za oralnu suspenziju.

   Treba očekivati da učestalost, vrsta i težina neželjenih reakcija kod dece bude ista kao kod odraslih pacijenata.

5. Ostale posebne grupe pacijenata

Imunokompromitovani pacijenti

Kod pacijenata sa AIDS-om i ostalih imunokompromitovanih pacijenata tretiranih visokim dozama klaritromicina tokom dužeg vremenskog perioda za terapiju mikobakterijske infekcije, često je teško razlikovati neželjena dejstva koja mogu biti povezana sa primenom leka klaritromicin od simptoma oboljenja virusa humane imunodeficijencije (HIV) i drugih pratećih bolesti.

Kod odraslih pacijenata, najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata tretiranih sa ukupnom dnevnom dozom od 1000 mg i 2000 mg klaritromicina bile su: mučnina, povraćanje, poremećaj ukusa, abdominalni bol, dijareja, osip, flatulencija, glavobolja, konstipacija, poremećaj sluha, povećanje vrednosti enzima ALT i AST. Druga prijavljena neželjena dejstva, manje učestalosti, su uključivala dispneju, insomniju i suva usta. Incidenca je bila slična kao i kod pacijenata koji su bili tretirani sa 1000 mg i 2000 mg, ali generalno bila je 3 do 4 puta veća kod pacijenata koji su primali ukupnu dnevnu dozu od 4000 mg klaritromicina.

Kod ovih imunokompromitovanih pacijenata, ispitivanje laboratorijskih vrednosti izvršeno je analizom vrednosti koje nisu bile u opsegu značajno poremećenih vrednosti (tj. ekstremno visoke ili niske vrednosti) za specifične testove. Na bazi ovih kriterijuma, oko 2% do 3% pacijenata koji su primili 1000 mg ili 2000 mg klaritromicina dnevno imali su abnormalno povećanje vrednosti ALT i AST i abnormalno niske vrednosti belih krvnih zrnaca i trombocita. Manji procenat pacijenata u ove dve dozne grupe je, takođe, imao

povećane vrednosti uree. Neznatno veće incidence abnormalnih vrednosti su bile zabeležene kod pacijenata koji su primali 4000 mg dnevno za sve parametre osim za bela krvna zrnca.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Izveštaji o predoziranju ukazuju da uzimanje velikih količina klaritromicina može dovesti do gastrointestinalnih smetnji. Pacijent sa istorijom bipolarnog poremećaja koji je progutao 8 g klaritromicina, pokazao je znake izmenjenog mentalnog statusa, paranoično ponašanje, hipokalemiju i hipoksemiju.

Neželjena dejstva koja prate predoziranje treba tretirati brzim uklanjanjem neresorbovanog leka i drugim dodatnim merama. Kao i kod drugih makrolida, smatra se da se na serumske nivoe klaritromicina ne može primetno uticati hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom.