Letrozol film tableta blister, 30 po 2,5 mg

1. KLINIČKI PODACI
   1. Terapijske indikacije
      • Adjuvantna terapija ranog invazivnog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi, sa pozitivnim hormonskim receptorima
      • Produžena adjuvantna terapija hormon-zavisnog invazivnog karcinoma dojke kod žena u postmenopauzi koje su u prethodnih 5 godina dobijale standardnu adjuvantnu terapiju tamoksifenom.
      • Prva linija terapije kod žena u postmenopauzi sa hormon-zavisnim uznapredovalim karcinomom dojke.
      • Uznapredovali karcinom dojke nakon relapsa ili progresije bolesti, kod žena sa prirodno ili veštački indukovanim postmenopauzalnim endokrinim statusom, koje su prethodno lečene antiestrogenom terapijom.
      • Neoadjuvantna terapija kod postmenopauzalnih žena sa HER- 2 negativnim karcinomom dojke sa pozitivnim hormonskim receptorima, kod kojih nije pogodno primeniti hemioterapiju i kod kojih nije indikovana hitna hirurška intervencija.

        Efikasnost nije pokazana kod pacijenata sa karcinomom dojke sa negativnim hormonskim receptorima.

Doziranje

Odrasli i stariji pacijenti

Preporučena doza leka Femozol je 2,5 mg jednom dnevno. Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze.

Kod pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, terapiju lekom Femozol treba nastaviti sve dok progresija tumora ne postane evidentna.

Kada se primenjuje kao adjuvantna i produžena adjuvantna terapija, lečenje lekom Femozol treba nastaviti tokom 5 godina ili do pojave relapsa, u zavisnosti šta prvo nastupi.

Kada se letrozol primenjuje kao adjuvantna terapija, treba takođe razmotriti sekvencijalnu terapijsku shemu (letrozol 2 godine, a nakon toga tamoksifen 3 godine) (videti odeljke 4.4. i 5.1).

Kada se lek Femozol primenjuje kao neoadjuvantna terapija, lečenje ovim lekom treba nastaviti tokom 4 do 8 meseci u cilju postizanja optimalnog smanjenja tumora. Ako odgovor na terapiju nije adekvatan, terapiju lekom Femozol treba obustavitii razmotriti sa pacijentom hiruršku intervenciju i/ili dalje terapijske mogućnosti.

Pedijatrijska populacija

Lek Femozol nije namenjen za primenu kod dece i adolescenata. Nije utvrđena bezbednost i efikasnost leka Femozol kod dece i adolescenata uzrasta do 17 godina. Dostupni su ograničeni podaci i ne mogu se dati preporuke o doziranju kod ove grupe pacijenata.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze leka Femozol kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom kod kojih je klirens kreatinina ≥10 mL/min. Nema dovoljno podataka u slučajevima bubrežne insuficijencije sa klirensom kreatinina manjim od 10 mL/min (videti odeljke 4.4. i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze leka Femozol kod pacijenata sa blagom do umerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh A ili B). Nema dovoljno podataka o pacijentima sa teškom insuficijencijom jetre. Pacijenti sa teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh C) zahtevaju pažljivo praćenje (videti odeljak 4.4. i 5.2).

Način primene

Lek Femozol treba uzimati oralnim putem sa ili bez hrane.

Ako pacijent propusti dozu leka, treba da je uzme čim se seti. Ipak, ako je uskoro vreme za sledeću dozu leka (u toku naredna 2-3 h), propuštenu dozu treba preskočiti, i pacijent treba da se vrati na regularan raspored doziranja. Doze ne treba duplirati zato što je primenom dnevne doze koja premašuje preporučenu dozu od 2,5 mg, zabeležena prekomerna proporcionalnost u sistemskoj izloženosti (videti odeljak 5.2).

• Poznata preosetljivost na letrozol ili bilo koji sastojak ovog leka (videti odeljak 6.1)
• Premenopauzalni endokrini status
• Trudnoća (videti odeljak 4.6)
• Dojenje (videti odeljak 4.6)

Status menopauze

Kod pacijentkinja kod kojih nije jasan status menopauze, potrebno je odrediti vrednosti luteinizirajućeg hormona (LH), folikulostimulirajućeg hormona (FSH) i/ili estrogena pre započinjanja terapije lekom Femozol. Lek Femozol treba da dobijaju samo žene sa postmenopauzalnim endokrinim statusom.

Oštećenje funkcije bubrega

Lek Femozol nije ispitivan kod dovoljnog broja pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 10 mL/min. Pre primene leka Femozol, kod ovih pacijenata je potrebno pažljivo razmotriti potencijalni rizik u odnosu na korist od primene leka.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C), sistemska izloženost i poluvreme eliminacije bili su skoro dvostruko veći u odnosu na vrednosti izmerene kod zdravih dobrovoljaca. Zbog toga je potrebno pažljivo nadzirati ove pacijente (videti odeljak 5.2).

Efekti na kosti

Femozol je snažan lek za snižavanje vrednosti estrogena. Ženama sa osteoporozom i/ili frakturom u anamnezi ili onima koje su pod povećanim rizikom za pojavu osteoporoze, potrebno je da se odredi mineralna gustina kostiju pre početka adjuvantne i produžene adjuvantne terapije, kao i da se ona prati tokom i nakon terapije letrozolom. Po potrebi treba započeti terapiju ili profilaksu osteoporoze i pažljivo je pratiti. Kada se lek primenjuje kao adjuvantna terapija treba takođe razmotriti sekvencijalnu terapijsku šemu (letrozol 2 godine, a nakon toga tamoksifen 3 godine) u zavisnosti od bezbednosnog profila pacijenta (videti odeljak 4.2, 4.8. i 5.1).

Ostala upozorenja

Istovremenu primenu letrozola sa tamoksifenom, ostalim antiestrogenima ili terapijama koje sadrže estrogen treba izbegavati s obzirom da ove supstance mogu umanjiti farmakološku aktivnost letrozola (videti odeljak 4.5).

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, teškog nedostatka laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Metabolizam letrozola je delimično posredovan enzimima CYP2A6 i CYP3A4. Cimetidin, slab, nespecifični inhibitor CYP450 enzima, ne utiče na koncentracije letrozola u plazmi. Efekat snažnih inhibitora CYP450 enzima nije poznat.

Do danas nema kliničkog iskustva o upotrebi leka Femozol u kombinaciji sa estrogenima ili drugim antikancerogenim agensima, izuzev tamoksifena. Tamoksifen, ostali antiestrogeni ili terapije koje sadrže estrogen mogu umanjiti farmakološku aktivnost letrozola. Pored toga, pokazano je da istovremena primena tamoksifena i letrozola značajno smanjuje koncentracije letrozola u plazmi. Istovremenu primenu letrozola sa tamoksifenom, ostalim antiestrogenima ili estrogenima treba izbegavati.

U in vitro uslovima letrozol inhibira izoenzime citohroma P450- 2A6 i umereno 2C19, ali klinički značaj nije poznat. Zbog toga je neophodan oprez kada se letrozol primenjuje istovremeno sa lekovima čija eliminacija u velikoj meri zavisi od ovih izoenzima i čija je terapijska širina mala (npr. fenitoin, klopidogrel).

Žene sa perimenopauzalnim statusom ili u generativnom dobu

Lek Femozol treba primenjivati samo kod žena sa jasno utvrđenim postmenopauzalnim statusom (videti odeljak 4.4). S obzirom da postoje izveštaji o ženama kod kojih je, uprkos jasnom postmenopauzalnom statusu na početku terapije, ponovo uspostavljena funkcija jajnika tokom terapije lekom Femozol, potrebno je da lekar, po potrebi, razmotri sa pacijentkinjom adekvatne mere kontracepcije.

Trudnoća

Na osnovu iskustva kod ljudi, postoje izolovani slučajevi defekta novorođenčeta (labijalna fuzija, dvoznačne genitalije). Lek Femozol može uzrokovati kongenitalne malformacije kada se primenjuje tokom trudnoće. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Dojenje

Nije poznato da li se letrozol i njegovi metaboliti izlučuju u humano mleko. Ne može se isključiti rizik po novorođenčad/odojčad.

Primena leka Femozol je kontraindikovana tokom dojenja (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Farmakološko delovanje letrozola bazira se na smanjenju stvaranja estrogena, inhibicijom aromataza. Kod žena u premenopauzi, inhibicija sinteze estrogena dovodi do posledičnog povećanja vrednosti gonadotropina (LH, FSH). Povišene vrednosti FSH zauzvrat dovode do stimulacije rasta folikula i mogu indukovati ovulaciju.

Lek Femozol ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. S obzirom da su prilikom upotrebe ovog leka uočeni zamor i ošamućenost, a povremeno je prijavljena i pospanost, savetuje se oprez prilikom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbedonosnog profila

Učestalost neželjenih reakcija za lek Femozol se uglavnom bazira na podacima dobijenim iz kliničkih studija.

Neželjene reakcije su se javile kod približno jedne trećine pacijenata sa metastazama koji su lečeni lekom Femozol i kod približno 80% pacijenata koji su dobijali letrozol kao adjuvantnu terapiju, kao i kod pacijenata koji su dobijali produženu adjuvantnu terapiju. Većina neželjenih reakcija javile su se tokom prvih nekoliko nedelja terapije.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije u kliničkim studijama bile su naleti vrućine, hiperholesterolemija, artralgija, zamor, pojačano znojenje i mučnina.

Značajne dodatne neželjene reakcije koje se mogu javiti prilikom primene leka Femozol su: neželjeni efekti na nivou skeleta, kao što su osteoporoza i/ili prelomi kostiju ili kardiovaskularni događaji (uključujući cerebrovaskularne i tromboembolijske događaje). Kategorija učestalosti za ove neželjene reakcije opisana je u Tabeli 1.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost neželjenih reakcija na letrozol uglavnom se bazira na podacima dobijenim iz kliničkih studija.

Sledeće neželjene reakcije, prikazane u Tabeli 1, navedene su na osnovu prijava u kliničkim studijama, kao i na osnovu postmarketinškog iskustva sa lekom Femozol.

Tabela 1

Neželjene reakcije rangirane su prema učestalosti, počevši od najčešćih, prema sledećoj konvenciji: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100 do < 1/10); povremene (≥ 1/1000 do < 1/100); retke (≥ 1/10000 do <1/1000); veoma retke (<1/10000); nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

1neželjene reakcije prijavljene samo kod pacijenata sa metastazama

Neke neželjene reakcije su prijavljene sa značajno različitom učestalošću kod primene letrozola kao adjuvantne terapije. U narednim tabelama prikazane su informacije o značajnim razlikama u primeni leka Femozol u odnosu na monoterapiju tamoksifenom i Femozol-tamoksifen sekvencijalnu terapiju.

Tabela 2 Adjuvantna monoterapija lekom Femozol u odnosu na monoterapiju tamoksifenom- neželjeni događaji sa značajnim razlikama

Tabela 3 Sekvencijalno lečenje u odnosu na monoterapiju lekom Femozol – neželjeni događaji sa značajnim razlikama

Opis određenih neželjenih reakcija

Kardiološke neželjene reakcije

Kod adjuvantne terapije, pored podataka datih u Tabeli 2, sledeća neželjena dejstva su bila zabeležena pri primeni letrozola i tamoksifena, redom (medijana trajanja terapije od 60 meseci plus 30 dana): angina koja zahteva hiruršku intervenciju (1,0% prema 1,0%); srčana slabost (1,1% prema 0,6%); hipertenzija (5,6%

prema 5,7%); cerebrovaskularni insult/prolazni ishemijski napad (2,1% prema 1,9%).

Kada se letrozol primenjuje kao produžena adjuvantna terapija, za lek Femozol (medijana vremena trajanja terapije 5 godina) i placebo (medijana vremena trajanja terapije 3 godine) prijavljeni su: angina koja zahteva hiruršku intervenciju (0,8% prema 0,6%); nova ili pogoršanje postojeće angine (1,4% prema 1,0%); infarkt miokarda (1,0% prema 0,7%); tromboembolijski događaj* (0,9% prema 0,3%); moždani udar/prolazni

ishemijski napad*( 1,5% prema 0,8%).

Događaji obeleženi * bili su statistički značajno različiti u dve terapijske grupe.

Neželjene reakcije na nivou skeleta

Za bezbednosne podatke vezane za skeletni sistem, kod primene letrozola kao adjuvantne terapije, molimo pogledajte Tabelu 2.

Kada se letrozol primenjuje kao produžena adjuvantna terapija, značajno više pacijenata lečenih lekom Femozol imali su frakturu kostiju ili osteoporozu (fraktura kostiju, 10, 4% i osteoporoza 12, 2%) u odnosu na pacijente u grupi koja je dobijala placebo (5,8% odnosno 6,4%). Medijana vremena trajanja terapije bilo je 5 godina za lek Femozol, u poređenju sa 3 godine za placebo.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Prijavljeni su izolovani slučajevi predoziranja lekom Femozol.

Nije poznata specifična terapija kod predoziranja ovim lekom. Terapija treba da bude simptomatska i potporna.