Olanzapin film tableta blister, 28 po 5 mg

Odrasli

Olanzapin je indikovan u terapiji shizofrenije.

Olanzapin je efikasan u održavanju kliničkog poboljšanja tokom kontinuirane terapije kod pacijenata koji su pokazali početni odgovor na terapiju.

Olanzapin je indikovan u terapiji umerenih do teških maničnih epizoda.

Olanzapin je indikovan u prevenciji relapsa kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem, čije su manične episode reagovale na terapiju olanzapinom (videti odeljak 5.1).

Odrasli

Shizofrenija: Preporučena početna doza olanzapina je 10 mg dnevno.

Manične epizode: Početna doza je 15 mg dnevno kao pojedinačna doza u monoterapiji ili 10 mg leka dnevno u kombinovanoj terapiji (videti odeljak 5.1).

Prevencija recidiva kod bipolarnog poremećaja: Preporučena početna doza olanzapina je 10 mg dnevno. Kod pacijenata koji su dobijali olanzapin za terapiju manične epizode, terapiju za prevenciju relapsa treba nastaviti uz primenu iste doze leka. Ukoliko dođe do pojave nove manične, mešovite ili depresivne epizode, terapiju olanzapinom treba nastaviti (uz prilagogavanje doze po potrebi), uz, ukoliko je klinički indikovano, dodatnu terapiju za kontrolu simptoma.

Za vreme terapije shizofrenije, manične epizode i prevencije recidiva kod bipolarnog poremećaja, dnevnu dozu treba prilagoditi prema individualnom odgovoru pacijenta na terapiju, u rasponu doza leka od 5 do 20 mg dnevno. Povećanje doze iznad preporučene početne doze, savetuje se samo nakon odgovarajuće kliničke procene i generalno treba da se sprovede u intervalima ne kraćim od 24 sata.

Olanzapin se može uzimati bez obzira na obrok, s obzirom na to da prisustvo hrane ne utiče na resorpciju ovog leka. Prilikom prekida terapije olanzapinom, potrebno je razmotriti postepeno smanjivanje doze.

Posebne populacije

Stariji pacijenti Ne preporučuje se rutinska primena manje početne doze (5 mg dnevno), ali je treba razmotriti kod pacijenata od 65 godina i starijih, kada kliničko stanje to opravdava (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega i/ili jetre

Potrebno je razmotriti primenu manje početne doze (5 mg) kod ovih pacijenata. U slučaju umerene insuficijencije jetre (ciroza, Child-Pugh klase A ili B), početna doza treba da iznosi 5 mg i može se povećati samo uz mere opreza.

Pušači

Nije potrebno posebno prilagođavanje početnih doza ni doznih raspona kod nepušača, u odnosu na pušače. Pušenje može indukovati metabolizam olanzapina. Preporučuje se klinički nadzor, a ukoliko je neophodno može se razmotritii povećanje doze olanzapina (videti odeljak 4.5).

Kada je prisutno više faktora koji mogu uticati na usporavanje metabolizma leka (ženski pol, stariji pacijenti, status nepušača) potrebno je razmotriti primenu manje početne doze. Povećanje doze, kada je indikovano, treba da bude konzervativno kod ovih pacijenata (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primena olanzapina kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatka odgovarajućih podataka o bezbednosti i efikasnosti leka. Kod adolescenata, u poređenju sa odraslim pacijentima, u kratkoročnim studijama zabeležene su veće varijacije u povećanju telesne mase i izraženije promene koncentracije lipida i prolaktina (videti odeljke 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

Preosetljivost na olanzapin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenih u odeljku 6.1.

Pacijenti kod kojih postoji rizik od pojave glaukoma zatvorenog ugla.

Tokom terapije antipsihoticima do poboljšanja kliničkog stanja pacijenta može proći nekoliko dana do nekoliko nedelja. Pacijente treba pažljivo pratiti tokom ovog perioda.

Psihoze povezane sa demencijom i/ili poremećajima ponašanja

Olanzapin se ne preporučuje u terapiji psihoze povezane sa demencijom i/ili poremećajima ponašanja zbog povećane smrtnosti i rizika od javljanja cerebrovaskularnih neželjenih događaja. U placebom kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (u trajanju od 6-12 nedelja) kod starijih pacijenata (prosečnog životnog doba 78 godina) sa psihozom povezanom sa demencijom i/ili poremećajem ponašanja, došlo je do dvostrukog povećanja incidence smrtnog ishoda kod pacijenata lečenih olanzapinom u odnosu na placebo grupu (3,5 % u odnosu na 1,5 %). Veća učestalost smrtnog ishoda nije bila povezana sa

dozom olanzapina (prosečna dnevna doza je bila 4,4 mg) ili dužinom terapije. Predisponirajući faktori rizika koji mogu uticati na povećanu učestalost smrtnog ishoda kod ove grupe pacijenata ukljičuju životno doba >65 godina, disfagiju, sedaciju, malnutriciju i dehidrataciju, plućna oboljenja (npr. pneumonija, sa ili bez aspiracije) ili istovremenu upotrebu benzodiazepina. Međutim, učestalost smrtnog ishoda je bila veća kod pacijenata lečenih olanzapinom u odnosu na placebo grupu nezavisno od prisustva faktora rizika.

U istim kliničkim ispitivanjima primećeni su cerebrovaskularni neželjeni događaji (npr. moždani udar, prolazni ishemijski napad), uključujući i one sa smrtnim ishodom. Učestalost cerebrovaskularnih neželjenih događaja kod pacijenata lečenih olanzapinom u odnosu na placebo grupu bila je 3 puta veća (1,3 % u odnosu na 0,4 %). Svi ispitanici u obe grupe kod kojih su se javili cerebrovaskularni neželjeni događaji su imali prisutne faktore rizika. Životno doba > 75 godina i vaskularna/mešovita demencija su identifikovani kao faktori rizika za pojavu cerebrovaskularnih neželjenih događaja tokom terapije olanzapinom. Efikasnost olanzapina nije utvrđena u ovim kliničkim ispitivanjima.

Parkinsonova bolest

Ne preporučuje se upotreba olanzapina u terapiji psihoza povezanih sa dopaminskim agonistima kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću. Tokom kliničkih studija, primećeno je pogoršanje simptomatologije Parkinsonove bolesti i halucinacija koje se javljalo veoma često i mnogo učestalije nego kod pacijenata u placebo grupi (videti odeljak 4.8), a olanzapin nije bio efektivniji od placeba u terapiji psihotičnih simptoma. U ovim ispitivanjima, pacijenti su inicijalno morali da budu stabilizovani na najmanjoj efektivnoj dozi antiparkinsonika (dopaminskog agonista) i da ostanu na istom antiparkinsoniku i dozi tokom trajanja studije. Olanzapin je uvođen u terapiju u dozi od 2,5 mg leka dnevno i titriran do maksimalnih 15 mg dnevno na osnovu procene ispitivača.

Neuroleptički maligni sindrom (NMS)

NMS je potencijalno životno ugrožavajuće stanje koje je povezano sa primenom antipsihotika. U retkim slučajevima se javljao i prilikom terapije olanzapinom. Kliničke manifestacije NMS su hiperpireksija, rigidnost mišića, izmenjen mentalni status i znaci nestabilnosti autonomnog nervnog sistema (nepravilan puls ili poremećaj krvnog pritiska, tahikardija, dijaforeza i poremećaj srčanog ritma). Dodatno može biti povišena kreatin fosfokinaza, ili se može javiti mioglobinurija (rabdomioliza) i akutna insuficijencija bubrega. Ukoliko se kod pacijenta razviju znaci i simptomi koji ukaziju na NMS ili je prisutna neobjašnjivo visoka telesna temperatura bez prisutnih drugih dodatnih kliničkih manifestacija N MS-a, mora se prekinuti sa primenom svih antipsihotika, uključujući i

olanzapin.

Hiperglikemija i dijabetes

Povremeno se javljala hiperglikemija i/ili pojava ili pogoršanje dijabetesa povremeno udruženo sa ketoacidozom ili komom, ukljičujući i smrtne slučajeve (videti odeljak 4.8). U nekim slučajevima, primećeno je prethodno povećanje telesne mase koje može biti predisponirajući faktor.

Savetuje se odgovarajuće kliničko praćenje u skladu sa aktuelnim vodičima za antipsihotičnu terapiju, npr. merenje koncentracije glukoze u krvi na početku lečenja, zatim 12 nedelja nakon otpočinjanja terapije olanzapinom i nakon toga na godinu dana. Pacijente koji su na terapiji antipsihoticima, uključujući i lek Onzapin, treba pratiti u slučaju da se jave znaci i simptomi hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost) a pacijente sa dijabetes melitusom ili sa faktorima rizika za njegov nastanak treba redovno kontrolisati u slučaju da dođe do pogoršanja kontrole glikemije. Telesnu masu treba redovno pratiti, npr. na početku terapije, zatim nakon 4, 8 i 12 nedelja nakon otpočinjanja terapije olanzapinom i nakon toga jednom u tri meseca.

Promene koncentacije lipida

Neželjene promene koncentracije lipida primećene su kod pacijenata lečenih olanzapinom u placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 4.8). Promene lipidnog statusa treba regulisati u skladu sa kliničkom praksom, posebno kod pacijenata sa dislipidemijom i kod pacijenata kod kojih postoji rizik da se razvije poremećaj lipida. Kod pacijenata koji su na terapiji antipsihoticima, uključujući i lek Onzapin, lipidni status treba redovno pratiti u skladu sa aktuelnim vodičima za antipsihotičnu terapiju, npr. na početku terapije olanzapinom, zatim 12 nedelja nakon započinjanja terapije i nakon toga na svakih 5 godina.

Antiholinergička aktivnost

Olanzapin je pokazao antiholinergičku aktivnost in vitro, ali iskustvo tokom kliničkih ispitivanja je pokazalo malu učestalost povezanih događaja. Ipak, kliničko iskusto sa primenom olanzapina kod pacijenata sa pratećim oboljenjem je ograničeno, pa se savetuje oprez prilikom propisivanja leka pacijentima sa hipertrofijom prostate ili paralitičkim ileusom i sličnim stanjima.

Funkcija jetre

Prolazno asimptomatsko povećanje vr ednosti aminotransferaza jetre, alanin transferaze (ALT), aspartat transferaze (AST) se često javljaju naročito na početku terapije. Savetuje se oprez kao i organizacija praćenja kod pacijenata sa povišenim vrednostima ALT i/ili AST, kod pacijenata sa znacima i simptomima oštećenja jetre, kod pacijenata sa preegzistirajućim stanjima povezanim sa ograničenom funkcionalnom rezervom jetre i kod pacijenata koji su na terapiji potencijalno hepatotoksičnim lekovima. U slučaju povećanja vrednosti ALT i/ili AST tokom terapije, pacijenta treba pažljivo pratiti i razmotriti smanjenje doze. U slučajevima gde je dijagnostikovan hepatitis (uključujući hepatocelularna, holestatska ili mešovita oštećenja jetre) terapiju olanzapinom treba prekinuti.

Neutropenija

Treba biti oprezan kod pacijenata sa malim brojem leukocita i/ili neutrofila iz bilo kog razloga, kod pacijenata koji primaju terapiju lekovima za koje je poznato da izazivaju neutropeniju, kod pacijenata koji u istoriji bolesti imaju podatak o ranijoj depresiji/toksičnosti koštane srži izazvane lekovima, kod pacijenata sa depresijom koštane srži uzrokovane već postojećim oboljenjem, terapijom zračenjem ili hemioterapijom i kod pacijenata sa hipereozinofilnim stanjem ili mijeloproliferativnim oboljenjem.

Neutropenija se često javljala kada su olanzapin i valproat korišćeni istovremeno u terapiji (videti odeljak 4.8).

Prekid terapije

Retko (≥ 0,01 % do < 0,1%) su se javljali akutni simptomi kao što su znojenje, nesanica, tremor, anksioznost, mučnina ili povraćanje prilikom naglog prekida terapije.

QT interval

Tokom kliničkih ispitivanja, klinički značajno produženje QTc intervala (Fridericia QT korekcija [QTcF] ≥500 milisekundi [msec] u bilo koje vreme nakon početnog merenja kod pacijenata kod kojih je početna izmerena vrednost QTcF < 500 msec), se povremeno javljalo (0,1% do 1 %) kod pacijenata na terapiji olanzapinom, bez značajnih razlika u pridruženim kardiovaskularnim događajima u poređenju sa placebom. Međutim, treba biti oprezan kada se olanzapin propisuje sa lekovima za koje se

zna da produžavaju QTc interval, posebno kod starijih pacijenata, kod pacijenata sa kongenitalnim sindromom produženog QT intervala, kongestivnom srčanom insuficijencijom, srčanom hipertrofijom, hipokalemijom ili hipomagnezemijom.

Tromboembolija

Slučajevi vremenski povezane terapije olanzapinom sa javljanjem venske tromboembolije prijavljivani su povremeno (≥ 0,1% i < 1 %). Uzročna povezanost između pojave venske tromboembolije i terapije olanzapinom nije ustanovljena. Međutim, kako pacijenti koji boluju od shizofrenije često imaju faktore rizika za razvoj venske tromboembolije, sve moguće faktore rizika za razvoj venske tromboembolije, poput imobilizacije, treba identifikovati i sprovesti odgovarajuće preventivne mere.

Opšta aktivnost CNS-a

Uzimajući u obzir primarno dejstvo olanzapina na CNS (centralni nervni sistem), treba biti obazriv kada se olanzapin primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima sa centralnim dejstvom i alkoholom. Pošto

u in vitro uslovima ispoljava antagonističko dejstvo dopaminu, olanzapin može antagonizovati dejstvo direktnih i indirektnih dopaminskih agonista.

Konvulzije

Olanzapin treba oprezno koristiti kod pacijenata sa ranijim konvulzijama ili kod pacijenata koji su pod uticajem faktora rizika koji mogu sniziti prag za pojavu konvulzija. Prijavljeno je da se napadi javljaju povremeno kod pacijenata na terapiji olanzapinom. U većini ovih slučajeva, kod pacijenata su prijavljeni ranije konvulzije napadi ili faktori rizika za pojavu napada.

Tardivna diskinezija

U komparativnim studijama koje su trajale do godinu dana, olanzapin je doveo do statistički značajno manje učestalosti javljanja iznenadnih diskinezija. Međutim, rizik od pojave tardivne diskinezije se povećava sa dužinom trajanja terapije, pa ukoliko se jave znaci i simptomi tardivne diskinezije kod pacijenata na olanzapinu, treba razmotriti mogućnost smanjenja doze ili prekid terapije. Ovi simptomi se mogu privremeno pogoršati ili čak pojačati nakon prekida terapije.

Posturalna hipotenzija

Posturalna hipotenzija se nečesto javljala kod starijih pacijenata lečenih olanzapinom u kliničkim studijama. Kao i prilikom primene drugih antipsihotika, preporučljivo je periodično merenje krvnog pritiska kod pacijenata starijih od 65 godina.

Iznenadna srčana smrt

Nakon stvljanja leka u promet prijavljivan je događaj iznenadne srčane smrti kod pacijenata na

olanzapinu. U retrospektivnoj opservacionoj kohortnoj studiji, rizik od pretpostavljene srčane smrti kod pacijenata lečenih olanzapinom je u proseku dva puta veći u odnosu na pacijente koji nisu upotrebljavali antipsihotik. U studiji, rizik od primene olanzapina je bio uporediv sa rizikom atipičnih antipsihotika, uključenih u zajedničko ispitivanje.

Pedijatrijska populacija

Olanzapin nije indikovan u terapiji kod dece i adolescenata. Studije na pacijentima uzrasta od 13 do17 godina su pokazale različite neželjene reakcije, uključujući povećanje telesne mase, promene metaboličkih parametara i povećane koncentracije prolaktina (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Laktoza

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozo-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Soja-lecitin

Ovaj lek sadrži soja-lecitin. U slučaju alergije na kikirikijevo ili sojino ulje ne koristiti ovaj lek.

Studije interakcija su sprovedene samo kod odraslih . Potencijalne interakcije koje utiču na olanzapin

Pošto se olanzapin metaboliše putem CYP1A2, supstance koje mogu specifično da indukuju ili inhibiraju ovaj izoenzim mogu uticati na farmakokinetiku olanzapina.

Indukcija CYP1A2

Metabolizam olanzapina može biti indukovan pušenjem i primenom karbamazepina, što može dovesti do smanjenja koncentracije olanzapina. Primećeno je samo blago do umereno povećanje klirensa olanzapina. Kliničke posledice su verovatno ograničene, ali preporučuje se kliničko praćenje i treba razmotriti potrebu za povećanjem doze olanzapina ukoliko je to potrebno (videti odeljak 4.2).

Inhibicija CYP1A2

Dokazano je da fluvoksamin, kao specifični inhibitor CYP1A2, značajno inhibiše metabolizam olanzapina. Srednje povećanje vrednosti Cmax olanzapina nakon primene fluvoksamina je bilo 54% kod žena nepušača i 77% kod muškaraca pušača. Srednje povećanje vr ednosti PIK olanzapina je bilo 52% u prvoj i 108% u drugoj grupi. Treba razmotriti primenu manje početne doze olanzapina kod pacijenata koji koriste fluvoksamin ili bilo koji drugi CYP1A2 inhibitor, kao što je ciprofloksacin. Treba razmotriti smanjenje doze olanzapina ukoliko se započinje terapija sa CYP1A2 inhibitorom.

Smanjenje bioraspoloživosti

Aktivni ugalj smanjuje bioraspoloživost oralno primenjenog olanzapina za 50-60% i treba ga uzeti najmanje 2 sata pre ili posle olanzapina.

Fluoksetin (CYP2D6 inhibitor), pojedinačna doza antacida (aluminijum, magnezijum) ili cimetidina nije pokazala značajno dejstvo na farmakokinetiku olanzapina.

Moguće dejstvo olanzapina na druge lekove

Olanzapin može antagonizovati dejstvo direktnih i indirektnih dopaminskih agonista.

Olanzapin ne inhibira dejstvo glavnih izoenzima CYP450 in vitro (npr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Zbog toga se ne očekuju posebne interakcije kao što je i potvrđeno kroz in vivo studije u kojima nije dokazana inhibicija metabolizma sledećih aktivnih supstanci: tricikličnih antidepresiva (koji se metabolišu uglavnom preko CYP2D6), varfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) ili diazepama (CYP3A4 i 2C19).

Olanzapin nije pokazao interakcije pri istovremenoj primeni sa litijumom ili biperidenom.

Terapijsko praćenje koncentracije valproata u plazmi nije pokazao da je potrebno prilagođavanje doze valproata nakon paralelnog uvođenja olanzapina.

Opšta aktivnost CNS-a

Potreban je oprez kod pacijenata koji konzumiraju alkohol ili primaju lekove koji mogu izazvati depresiju centralnog nervnog sistema.

Ne preporučuje se istovremena primena olanzapina sa antiparkinsonicima kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću i demencijom (videti odeljak 4.4).

QTc interval

Potreban je oprez kada se olanzapin primenjuje istovremeno sa lekovima za koje se zna da produžavaju QTc interval (videti odeljak 4.4).

Trudnoća

Nema odgovarajućih dobro kontolisanih studija na trudnicama. Pacijentkinje treba savetovati da se obrate lekaru ukoliko tokom terapije olanzapinom zatrudne, ili planiraju trudnoću. Međutim, budući da je iskustvo sa primenom kod ljudi ograničeno, olanzapin u trudnoći treba primenjivati samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

Kod novorođenčadi koja su bila izložena antipsihoticima (uključujući olanzapin) tokom trećeg trimestra trudnoće postoji rizik od ispoljavanja neželjenih reakcija uključujući ekstrapiramidalne simptome i/ili simptome obustave koji mogu da variraju po težini i trajanju nakon porođaja. Prijavljeni su slučajevi agitacije, hipertonije, hipotonije, tremora, somnolencije, respiratornog distresa ili poremećaja uzimanja hrane. U skladu sa tim, novorođenčad treba pažljivo pratiti.

Dojenje

U studiji sprovedenoj kod zdravih dojilja pokazano je da se olanzapin izlučuje u majčino mleko. Prosečna izloženost novorođenčeta (mg/kg) u stanju ravnoteže je procenjena na 1,8% doze olanzapina koju je primala majka (mg/kg). Pacijentkinje treba savetovati da ne doje ukoliko su na terapiji olanzapinom.

Plodnost

Nije poznat uticaj olanzapina na plodnost (videti odeljak 5.3 za podatke iz pretklinike).

Nisu sprovedene studije o uticaju na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. S

obzirom na to da olanzapin može izazvati pospanost i vrtoglavicu, pacijenti moraju da budu oprezni pri rukovanju mašinama i upravljanju vozilima.

Sažetak bezbednosnog profila

Odrasli

Najčešće prijavljene neželjene reakcije (zapažene kod ≥ 1% pacijenata) povezan e sa primenom olanzapina u kliničkim ispitivanjima su bile somnolencija, povećanje telesne mase, eozinofilija, povećane koncentracije prolaktina, holesterola, glukoze i triglicerida (videti odeljak 4.4.), glukozurija, povećanje apetita, vrtoglavica, akatizija, parkinsonizam, leukopenija, neutropenija (videti odeljak 4.4.), diskinezija, ortostatska hipotenzija, antiholinergička dejstva, prolazno asimptomatsko povećanje koncentracije hepatičkih transaminaza (videti odeljak 4.4.), osip, astenija, umor, povišena telesna temperatura, artralgija, poećane vrednosti alkalne fosfataze, velike vrednosti gama-glutamiltransferaze, visoka koncentracija mokraćne kiseline, visoka koncentracija kreatin fosfokinaze i edem.

Tabelarni prikaz nezeljenih reakcija

Sledeća tabela daje prikaz neželjenih reakcija i laboratorijskih ispitivanja dobijenih iz spontanih prijava i iz kliničkih ispitivanja. U okviru svake grupe po učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti (od ozbiljnih ka manje ozbiljnim).

Učestalost se definiše kao: veoma često (≥10%), često (≥100 do <100), povremeno (≥1000 do <100), retko (≥10000 do <1000), veoma retko (<10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti iz raspoloživih podataka).

1

Klinički značajno povećanje telesne mase uočeno je u svim početnim kategorijama indeksa telesne

mase (engl. Body Mass Index, BMI). Nakon kratkotrajne terapije (medijana trajanja 47 dana) povećanje telesne mase ≥ 7% u odnosu na početnu telesnu masu je bilo veoma često (22,2%), ≥ 15% je bilo često (4,2%) i ≥ 25% je bilo povremeno (0,8%).

Tokom dugotrajne izloženosti leku (najmanje 48 nedelja) povećanje telesne mase ≥ 7%, ≥ 15% i ≥ 25% od početne telesne mase bilo je veoma često (redom 64,4%, 31,7% odnosno 12,3%).

2

Prosečno povećanje vrednosti lipida natašte (ukupni holesterol, LDL holesterol i trigliceridi) je bilo veće

kod pacijenata bez prethodnog dokaza o poremećaju regulacije lipida na početku ispitivanja.

3

Zabeleženi u slučaju normalnih vrednosti natašte pre početka terapije (< 5,17 mmol/L) koji se

povećavaju do visokih (≥ 6,2 mmol/L). Promene ukupne koncentracije holesterola natašte od granične vrednosti na početku terapije (≥5,17 – < 6,2 mmol/L) do visokih (≥ 6,2 mmol/L) su bile veoma česte.

4Zabeleženo u slučaju normalnih vrednosti natašte pre početka terapije (< 5,56 mmol/L) koji se povećavaju do visokih (≥ 7 mmol/L). Promene koncentracije glukoze natašte od granične vrednosti na početku ispitivanja (≥ 5,56 – <7 mmol/L) do visokih (≥ 7 mmol/L) su bile veoma česte.

5Zabeleženo u slučaju normalnih vrednosti natašte pre početka terapije (< 1,69 mmol/L) koje se povećavajudo visokih (≥ 2,26 mmol/L). Promene koncentracije triglicerida natašte od granične vrednosti na početku ispitivanja (≥1,69 – < 2,26 mmol/L) do visokih (≥ 2,26 mmol/L) su bile veoma česte.

6 U kliničkim studijama učestalost javljanja parkinsonizma i distonije kod pacijenata lečenih olanzapinom je bila brojčano veća u kliničkim studijama ali ne i statistički značajno različita od placeba. Pacijenti lečeni olanzapinom su imali manju incidencu parkinsonizma, akatizije i distonije u poređenju sa titriranim dozama haloperidola. U nedostatku detaljnih informacija o prethodno prisutnoj istoriji individualnih akutnih i tardivnih ekstrapiramidalnih poremećaja kretanja, trenutno se ne može zaključiti da olanzapin manje izaziva tardivnu diskineziju i/ili druge tardivne ekstrapiramidalne sindrome.

7Nakon naglog prekida terapije olanzapinom prijavljeni su akutni simptomi kao što su znojenje, nesanica, tremor, anksioznost, mučnina i povraćanje kada se terapija olanzapinom naglo prekine.

8U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 12 nedelja, koncentracije prolaktina u plazmi prelazile su gornju granicu normalnih vrednosti kod približno 30% pacijenata lečenih olanzapinom čije su vrednosti prolaktina na početku ispitivanja bile očekivane. Kod većine ovih pacijenata povećanje je generalno bilo blago, i ostalo je manje od dvostrukog povećanja gornje granice normalnog raspona..

9Neželjeno dejstvo zapaženo tokom kliničkih ispitivanja u Integrisanoj bazi podataka za olanzapin

10Kao što je procenjeno putem izmerenih vrednosti iz kliničkih ispitivanja pomoću Integrisane baze podataka za olanzapin.

11Neželjena dejstva identifikovana iz spontanog prijavljivanja nakon stavljanja leka u promet, a učestalost je određena uz pomoć integrisane baze podataka za olanzapin.

12Neželjena dejstva identifikovana iz spontanog prijavljivanja nakon stavljanja leka u promet, a učestalost je određena na gornjoj granici 95%-tnog intervala pouzdanosti uz pomoć integrisane baze podataka za olanzapin.

Dugotrajna izloženost (najmanje 48 nedelja)

Udeo pacijenata koji su imali klinički značajne neželjene reakcije, poput povećanja telesne mase, koncentracije glukoze, vrednosti ukupnog/LDL/HDL holesterola ili koncentracije triglicerida se povećavao tokom vremena. Kod odraslih pacijenata koji su završili terapiju u trajanju od 9-12 meseci, stepen prosečnog povećanja koncentracije glukoze se usporio nakon približno 6 meseci.

Dodatne informacije kod posebnih populacija

U kliničkim ispitivanjima kod starijih pacijenta sa demencijom, terapija olanzapinom je dovela do veće učestalosti smrtnih ishoda i cerebrovaskularnih neželjenih reakcija u poređenju sa placebom (videti odeljak 4.4).Veoma česte neželjene reakcije povezane sa primenom olanzapina kod ove grupe pacijenata su bile neuobičajen hod i padanje. Često su se javljali pneumonija, povišena telesna temperatura, letargija, eritem, vizuelne halucinacije i urinarna inkontinencija.

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa psihozom uzrokovanom lekovima (agonisti dopamina) povezanom sa Parkinsonovom bolešću, pogoršanje simptoma parkinsonizma i halucinacije su veoma često zabeleženi i češće nego sa placebom.

U jednom kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa bipolarnom manijom, kombinovana terapija valproatom i olanzapinom dovela je do neutropenije sa incidencom od 4,1%; faktor koji je potencijalno mogao doprineti ovome je visoka koncentracija valproata u plazmi. Olanzapin primenjen sa litijumom ili valproatom doveo je do povećanja (≥ 10%) učestalosti pojave tremora, suvih usta, povećanja apetita i povećanja telesne mase. Poremećaj govora je takođe često primećen. Tokom terapije olanzapinom u kombinaciji sa litijumom ili divalproeksom, povećanje telesne mase ≥ 7% u odnosu na osnovnu telesnu masu javilo se kod 17,4% pacijenata tokom akutne terapije (do 6 nedelja). Dugotrajna terapija olanzapinom (do 12 meseci) radi prevencije relapsa kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem je dovela do povećanja telesne mase ≥ 7% od početne vrednosti kod 39,9% pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Olanzapin nije indikovan u terapiji kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina. Iako nema sprovedenih kliničkih studija dizajniranih za poređenje adolescenata sa odraslim, podaci iz studija na adolescentima su upoređeni sa onima iz studija na odraslim pacijentima.

Sledeća tabela sumira neželjene reakcije prijavljene sa većom učestalošću kod adolescenata (uzrasta

13-17 godina) nego kod odraslih pacijenata ili neželjene reakcije otkrivene tokom kratkotrajnih kliničkih ispitivanja kod adolescenta. Klinički značajno povećanje telesne mase (≥ 7%) se izgleda pojavljuje češće kod adolescenata u poređenju sa odraslima pri sličnoj izloženosti leku. Povećanje telesne mase i udeo adolescenata koji su imali klinički značajno povećanje telesne mase bili su veći tokom dugotrajnog izlaganja (najmanje 24 nedelje) nego tokom kratkotrajnog izlaganja leku.

Unutar svake grupe učestalosti neželjene reakcije su prikazane prema opadajućem redosledu u odnosu na ozbiljnost. Učestalost je definisana na sledeći način: Veoma često (≥ 1/10), Često (≥1/100 do < 1/10)

13Nakon kratkotrajne terapije (medijana trajanja 22 dana) povećanje telesne mase ≥ 7% u odnosu na početne vrednosti telesne mase (kg) bilo je veoma često (40,6%), povećanje ≥ 15% u odnosu na početne vrednosti je bilo često (7,1 %) i povećanje ≥ 25% je bilo često (2,5%). Tokom dugotrajne izloženosti leku (najmanje 24 nedelje), kod 89,4% pacijenata povećala se telesna masa za ≥ 7%, kod 55,3% za ≥ 15% i kod 29,1% pacijenata telesna masa se povećala za ≥ 25%, u odnosnu na telesnu masu na početku lečenja.

14Zabeleženo u slučaju normalnih vrednosti natašte pre početka terapije (< 1,016 mmol/L) koje se povećavaju do visokih (≥ 1,467 mmol/L). Promene vrednosti triglicerida natašte od graničnih vrednosti pre početka terapije (≥ 1,016 – 1,467 mmol/L) do visokih (≥ 1,467 mmol/L).

15Često su zabeležene promene koncentracije ukupnog holesterola od normalnih, na početku terapije (< 4,39 mmol/L) do visokih (≥ 5,17 mmol/L). Promene koncentracije ukupnog holesterola natašte od graničnih vrednosti pre početka terapije (≥ 4,39 – < 5,17 mmol/L) do visokih (≥ 5,17 mmol/L) bile su veoma česte.

16Povećanje koncentracije prolaktina u plazmi je primećeno kod 47,4% adolescenata. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Znaci i simptomi predoziranja

Veoma česti simptomi kod predoziranja (učestalost > 10%) obuhvataju tahikardiju, agitaciju/agresivnost, dizartriju, različite ekstrapiramidalne simptome i smanjen stepen svesti u rasponu od sedacije do kome.

Druge medicinski značajne posledice predoziranja obuhvataju delirijum, konvulzije, komu, mogući neuroleptički maligni sindrom, depresiju disanja, aspiraciju, hipertenziju ili hipotenziju, srčane aritmije (< 2% slučajeva predoziranja) i kardiopulmonarni zastoj. Prijavljeni su smrtni ishodi kod akutnog predoziranja već pri dozi od 450 mg ali je bilo i slučajeva preživljavanja nakon akutnog predoziranja sa približno 2 g olanzapina pr imenjenog oralnim putem.

Terapija predoziranja

Nema specifičnog antidota za olanzapin. Ne preporučuje se izazivanje povraćanja. Mogu biti indikovane standardni postupci za terapiju predoziranja (npr. lavaža želuca, primena aktivnog uglja). Pokazano je da istovremena primena aktivnog uglja smanjuje oralnu bioraspoloživost olanzapina za 50 do 60%.

Simptomatsko lečenje i praćenje funkcije vitalnih organa treba započeti prema kliničkoj slici, uključujući lečenje hipotenzije i cirkulatornog kolapsa, kao i održavanje disajne funkcije.Ne treba

primenjivati epinefrin, dopamin i druge simpatomimetike sa beta-agonističkom aktivnošću pošto stimulacija beta receptora može pogoršati hipotenziju. Za otkrivanje mogućih aritmija neophodno je kardiovaskularno praćenje. Strogi medicinski nadzor i praćenje treba nastaviti sve do potpunog oporavka pacijenta.