Fenobarbital (fenobarbiton) tableta blister, 30 po 15 mg

Fenobarbital je indikovan za lečenje svih oblika epilepsije (osim za apsans napade).

Doziranje

Odrasli: 60 – 180 mg pre spavanja.

Deca: 5 – 8 mg/kg/dan.

Stariji: Klirens fenobarbitala je usporen kod starijih. Zbog toga je doza fenobarbitala obično manja kod starijih pacijenata.

Doziranje fenobarbitala treba prilagoditi u skladu sa individualnim potrebama pacijenta. Potrebne koncentracije u plazmi su obično od 15 do 40 mikrog/mL (65 – 170 mikromol/L).

Način primene

Za peroralnu upotrebu.

• Preosetljivost na fenobarbital i lekove iz iste terapijske grupe (barbiturati) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1
• Akutna intermitentna porfirija
• Teška respiratorna depresija
• Teško oštećenje funkcije jetre
• Teško oštećenje funkcije bubrega
• Akutno trovanje alkoholom, sedativima, hipnoticima, analgeticima, psihotropnim stimulansima i drugim depresorima CNS-a.

Fenobarbital se mora primenjivati oprezno i pod strogim nadzorom lekara kod:

• dece (postoji veća mogućnost da na fenobarbital reaguju paradoksalnim razdraženjem),
• starih, senilnih i iscrpljenih pacijenata (postoji veća mogućnost da na fenobarbital reaguju pojavom uzbuđenja, konfuzije ili depresije, a može da bude potrebno i smanjivanje doze zbog oslabljene funkcije jetre ili bubrega),
• pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega*,
• pacijenata sa postojećom bolešću jetre*,
• pacijenata sa bolestima respiratornog sistema (posebno ukoliko su sa pratećom dispneom, opstrukcijom respiratornih puteva, respiratornom depresijom⃰),
• pacijenata sa teškim oštećenjem miokarda,
• pacijenata koji u istoriji bolesti imaju zloupotrebu lekova, alkoholizam ili druge bolesti zavisnosti,
• pacijenata sa akutnim ili hroničnim bolom, jer fenobarbital može da prikrije simptome ili izazove paradoksalno razdraženje,
• pacijenata sa pozitivnom (porodičnom) anamnezom poremećaja raspoloženja,
• pacijenata sa poremećajem svesti,
• pacijentkinja tokom trudnoće i dojenja, uz pažljivu procenu odnosa koristi i rizika od terapije, jer barbiturati mogu da dovedu do oštećenja ploda (videti odeljak 4.6).

  * Primena je kontraindikovana ukoliko su ova stanja teška (videti odeljak 4.3).

  Produžena primena može da dovede do razvoja zavisnosti alkoholno-barbituratnog tipa. Poseban oprez je potreban kod lečenja pacijenata koji u istoriji bolesti imaju zloupotrebu lekova ili alkoholizam.

  Da bi se izbegla pojava rebound konvulzivnih napada i simptoma obustave primene leka, obustavljanje primene leka se mora vršiti oprezno i postepeno.

  Da bi se smanjio rizik od predoziranja ili ispoljavanje neželjenih reakcija, preporučuje se praćenje koncentracije fenobarbitala u serumu.

  Fenobarbital može da poveća potrebu za tireoidnim hormonima u hipotireoidizmu. Potrebno je pratiti promene vrednosti tiroidnih hormona kod pacijenata sa hipotireoidizmom, kod kojih se barbiturati uvode u terapiju ili prilikom njihovog obustavljanja (videti odeljak 4.5).

  Pri dugotrajnoj primeni fenobarbitala preporučuje se istovremeno uzimanje vitamina D i folne kiseline, zbog prevencije osteomalacije i megaloblastične anemije. Zbog mogućeg uticaja fenobarbitala na metabolizam kostiju, treba redovno obavljati odgovarajuće preglede.

  U toku lečenja fenobarbitalom ne treba uzimati biljne preparate koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum), jer može doći do smanjenja koncentracije leka u plazmi i samim tim smanjenja kliničkog efekta fenobarbitala.

  Tokom lečenja fenobarbitalom mora se izbegavati jako sunčevo zračenje, kako lek može da pojača fotosenzitivnost kože.

  Suicidalne ideje i ponašanje

  Suicidalne ideje i ponašanje bili su prijavljeni kod pacijenata na terapiji antiepilepticima za različite indikacije. Meta-analiza randomizovanih, placebo kontrolisanih ispitivanja antiepileptika je takođe pokazala mali porast suicidalnih ideja i ponašanja. Mehanizam nastanka ove pojave nije poznat i postojeći podaci ne isključuju mogućnost njenog javljanja prilikom lečenja fenobarbitalom.

  Zbog toga je potrebno kontrolisati pacijente i u slučaju pojave suicidalnih ideja i ponašanja razmotriti odgovarajuće lečenje. Pacijenti (i osobe koje ih neguju) treba odmah da potraže medicinsku pomoć ukoliko primete ove simptome.

  Steven-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza

  Prilikom primene fenobarbitala prijavljena je pojava po život opasnih reakcija na koži, kao što su Steven- Johnson-ov sindrom (SJS) i toksična epidermalna nekroliza (TEN). Pacijente treba savetovati da obrate pažnju na pojavu promena na koži. Najveći rizik za pojavu SJS i TEN je u toku prvih nedelja lečenja.

  Ukoliko se jave simptomi i znaci SJS ili TEN (npr. progresivni osip po koži, često sa plikovima ili mukoznim lezijama) lečenje fenobarbitalom treba obustaviti. Najbolji rezultati u lečenju SJS i TEN se postižu ranom dijagnozom i hitnom obustavom suspektnog leka. Rano prekidanje primene leka je povezano sa boljom prognozom.

  Ukoliko se kod pacijenta javio SJS ili TEN nakon primene fenobarbitala, fenobarbital se više nikada ne sme koristiti.

  Antiepileptični hipersenzitivni sindrom

  Antiepileptični hipersenzitivni sindrom (AHS) predstavlja lekom izazvano, idiosinkratsko neželjeno dejstvo koje se može ispoljiti kod nekih pacijenata na antikonvulzivnoj terapiji (fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili lamotrigin). Karakteriše ga groznica, osip na koži, limfadenopatija, otok lica, poremećaj funkcije jetre i poremećaj hematopoeznog sistema i obično nastupa u prva dva meseca terapije. Ovaj sindrom može imati različitu kliničku sliku i u nekim slučajevima može da dovede do razvoja diseminovane intravaskularne koagulacije (DIK) i insuficijencije većeg broja organa. Rani znakovi preosetljivosti (npr. groznica i limfadenopatija) mogu se javiti bez propratnih reakcija na koži. Ako se kod pacijenta jave takvi simptomi, treba ga odmah pregledati i lek isključiti iz terapije, sve dok se eventualno ne ustanovi drugi uzrok navedenih reakcija. Akutni poremećaji jetre, kao što su insuficijencija, žutica, uvećanje jetre i povišene vrednosti nivoa transaminaza u krvi, prijavljeni su retko kod AHS-a. Uticaj na jetru može biti prolazan, ali prijavljeni su i slučajevi sa fatalnim ishodom. U slučaju pojave znakova akutnog oštećenja jetre, treba odmah prekinuti terapiju fenobarbitalom i ne uvoditi je ponovo.

  Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno- galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Efekti drugih lekova na fenobarbital:

• Alkohol – istovremena primena sa alkoholom može da dovede do pojačanja depresornog dejstva na CNS. Ovaj efekt se javlja i kod istovremene primene drugih depresora CNS-a.
• Antidepresivi- MAOI, SSRI i triciklični anidepresivi mogu da antagonizuju antiepileptično dejstvo fenobarbitala smanjenjem praga za konvulzije.
• Antiepileptici – koncentracije fenobarbitala u plazmi rastu kod istovremene primene sa okskarbazepinom, fenotoinom i natrijum-valproatom. Vigabatrin verovatno smanjuje koncentracije fenobarbitala u plazmi.
• Antipsihotici- istovremena primena hlorpromazina i tioridazina sa fenobarbitalom smanjuje koncentracije oba leka.
• Folna kiselina- ukoliko se suplementi folne kiseline daju za lečenje deficita folata, koji može biti uzrokovan primenom fenobarbitala, koncentracija fenobarbitala u plazmi može da opadne, što dovodi do smanjenja kontrole napada kod nekih pacijenata (videti odeljak 4.6).
• Memantin – efekat fenobarbitala je verovatno smanjen.
• Metilfenidat- koncentracije fenobarbitala su verovatno povišene.
• Kantarion (Hypericum perforatum) – efekat fenobarbitala može biti smanjen kod istovremene primene biljnih preparata koji sadrže kantarion. Ovaj efekat je posledica toga što kantarion ubrzava enzime koji metabolišu lekove. Zbog toga, biljne preparate koji sadrže kantarion ne treba uzimati istovremeno sa fenobarbitalom. Efekat indukcije može perzistirati najmanje 2 nedelje nakon prekida primene kantariona. Ukoliko pacijent već uzima kantarion treba proveriti koncentraciju antiepileptika u plazmi i prekinuti primenu kantariona. Koncentracija antiepileptika može da poraste nakon prekida primene kantariona, i zbog toga može biti potrebno podešavanje doze.

  Efekat fenobarbitala na druge lekove:

  Fenobarbital ubrzava metabolizam i samim tim smanjuje koncentracije u plazmi sledećih lekova:

• Antiaritmika-dizopiramid i hinidin – moguće je smanjeno dejstvo antiaritmika. Treba pratiti koncentracije antiaritmika u plazmi ukoliko se fenobarbital uvodi ili povlači iz terapije. Može biti potrebna korekcija doze.
• Antibiotika-hloramfenikol, doksiciklin, metronidazol i rifampicin. Treba izbegavati istovremenu primenu telitromicina u toku i 2 nedelje nakon prekida lečenja fenobarbitalom.
• Antikoagulanasa.
• Antidepresiva-paroksetin, mianserin i triciklični antidepresivi.
• Antiepileptika-karbamazepin, lamotrigin, tiagabin, zonisamid, primidon i verovatno etosuksimid.
• Antimikotika- efekat grizeofulvina može biti smanjen ili čak poništen kod istovremene primene sa fenobarbitalom. Fenobarbital verovatno smanjuje koncentracije itrakonazola i posakonazola u plazmi. Treba izbegavati istovremenu primenu sa vorikonazolom.
• Antipsihotika-fenobarbital verovatno smanjuje koncentraciju aripiprazola; haloperidol – koncentracije u plazmi su prepolovljene kod istovremene primene sa fenobarbitalom.
• Antivirotika – fenobarbital verovatno smanjuje koncentraciju abakavira, amprenavira, darunavira, lopinavira, indinavira, nelfinavira, sakvinavira.
• Anksiolitika i hipnotika-klonazepam.
• Aprepitanta-fenobarbital verovatno smanjuje koncentracije aprepitanta u plazmi.
• Beta-blokatora-metoprolol, timolol i verovatno propranolol.
• Blokatora kalcijumskih kanala – fenobarbital smanjuje nivo felodipina, izradipina, diltiazema, verapamila, nimodipina i nifedipina, zato može biti potrebno povećanje doze.
• Glikozida digitalisa –koncentracije digitoksina u krvi mogu biti dvostruko manje kod istovremene primene fenobarbitala.
• Ciklosporina ili takrolimusa.
• Kortikosteroida.
• Citotoksičnih lekova – fenobarbital verovatno smanjuje koncentraciju u plazmi etopozida i irinotekana.
• Diuretika – treba izbegavati istovremenu primenu sa eplerenonom.
• Hormonskih antagonista – gestrinon i verovatno toremifen.
• Metadona – koncentracije u plazmi mogu biti manje kod istovremene primene sa fenobarbitalom; prijavljeni su simptomi obustave kod pacijenata na metadonu nakon uvođenja fenobarbitala. Može biti potrebo povećanje doze metadona.
• Montelukasta.
• Estrogena – smanjenje kontraceptivnog efekta.
• Progesterona – smanjenje kontraceptivnog efekta.
• Natrijum oksibata – pojačanje efekta- izbegavati istovremenu primenu.
• Teofilina – može biti potrebno povećanje doze teofilina.
• Tireoidnih hormona – može da poveća potrebu za tireoidnim homonima u hipotireoidizmu (potrebno je pratiti promene nivoa tireoidnih hormona kod pacijenata sa hipotireoidizmom, kod kojih se barbiturati uvode u terapiju ili prilikom njihovog obustavljanja).
• Tibolona.
• Tropisetrona.
• Vitamina – barbiturati verovatno povećavaju potrebu za vitaminom D.
• Paracetamola – primena barbiturata, kao i drugih antiepileptika koji indukuju enzime, može da pojača metabolizam paracetamola i oslabi njegov efekat. Prijavljeni su izolovani slučajevi hepatotoksičnosti kod pacijenata koji su uzimali fenobarbital, fenitoin ili karbamazepin nakon uzimanja paracetamola.

  Fenobarbital može uticati na neke laboratorijske testove, kao što je metiraponski test, fentolaminski testovi ili testove za procenu bilirubina u serumu.

Trudnoća

Primena fenobarbitala tokom tokom trudnoće, naročito u toku prvog i trećeg trimestra, mora se izbegavati, osim u slučajevima kada se smatra neophodnom.

Fenobarbital prolazi kroz placentarnu barijeru i distribuira se u fetalnim tkivima, a najviše koncentracije su u placenti, jetri i mozgu fetusa, pa postoji povećan rizik od teratogenosti. Zabeleženi su štetni efekti na neurobihejvioralni razvoj. Primena fenobarbitala kod trudnica predstavlja rizik za fetus u obliku većih i manjih kongenitalnih defekata, kao što su kongenitalne kraniofacijalne, digitalne malformacije i manje često, rascep usne i nepca. Rizik od teratogenih efekata povećava se ukoliko se koristi više od jednog antiepileptika. Međutim, veći je rizik za majku ukoliko se fenobarbital obustavi i izgubi kontrola napada. U ovom slučaju, procena odnosa korist/rizik ide u prilog nastavka primene leka u toku trudnoće u najmanjoj mogućoj dozi potrebnoj za kontrolu napada.

Neonatalna hemoragija može da se javi usled smanjenja fetalnih rezervi vitamina K1, pa se preporučuje profilaktička primena vitamina K1 kod trudnica pre porođaja, kao i kod novorođenčeta odmah nakon porođaja. Novorođenče se mora pratiti na pojavu znakova hemoragije. Kod novorođenčeta se mogu razviti simptomi obustave primene leka.

Pacijentkinje koje uzimaju fenobarbital treba da dobijaju adekvatnu nadoknadu folne kiseline pre i u toku trudnoće (videti odeljak 4.5). Adekvatnim unosom folne kiseline u trudnoći smanjuje se rizik od defekta nervne cevi ploda.

Dojenje

Fenobarbital se izlučuje u mleko majke, pa postoji mali rizik od neonatalne sedacije. Stoga se ne preporučuje dojenje tokom primene fenobarbitala.

Fenobarbital snažno utiče na psihofizičke sposobnosti. Za vreme terapije ovim lekom zabranjeno je upravljati vozilima i rukovati mašinama.

Sledeća neželjena dejstva klasifikovana su po klasama sistema organa i rangirana po učestalosti, koristeći sledeću konvenciju: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 do <1/100), retka (≥1/10000 do <1/1000), veoma retka (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Poremećaji krvi i limfnog sistema:

• povremena: megaloblastna anemija (zbog deficita folata);
• retka: agranulocitoza, aplastična anemija i makrocitna anemija, trombocitopenija.

  Poremećaji imunskog sistema :

• povremena: antiepileptični hipersenzitivni sindrom (AHS), koji može da obuhvata, ali nije ograničen na, sledeće simptome: groznica, kožni osip, limfadenopatija, limfocitoza, leukocitoza, eozinofilija, poremećaj hematopoeznog sistema, poremećaj funkcije jetre i drugih organa, kao što su bubrezi i respiratorni sistem, što može da ugrozi život (videti odeljak 4.4).

  Psihijatrijski poremećaji:

• veoma česta: kognitivni poremećaji, konfuzija;
• česta: paradoksalne reakcije neuobičajenog uzbuđenja, razdraženja i hipereskcitabilnost naročito kod dece i starijih pacijenata,
• povremena: depresivni poremećaji,
• nepoznata učestalost: psihički poremećaji, halucinacije, poremećaji ponašanja, nervoza, nesanica, pospanost, noćne more, letargija.

  Suicidalne ideje i ponašanje bili su prijavljeni kod pacijenata na terpaiji antiepilepticima za različite indikacije

  (videti odeljak 4.4).

  Poremećaji nervnog sistema:

• veoma česta sedacija, omaglica, vrtoglavica, nesvestica, glavobolja, hiperkinezija, ataksija,
• nepoznata učestalost: omamljenost, somnolencija, agitacija, rezidualna sedacija, nistagmus.

  Vaskularni poremećaji:

• povremena: poremećaji cirkulacije sa hipotenzijom koji vode do šoka.

  Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:

• nepoznata učestalost: hipoventilacija, respiratorna depresija, laringospazam, bronhospazam.

  Gastointestinalni poremećaji:

• povremena: mučnina, povraćanje, konstipacija, epigastrični bol.

  Hepatobilijarni poremećaji:

• povremena: oštećenje jetre
• nepoznata učestalost: hepatitis, holestaza.

  Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

• veoma retka: teške kožne reakcije: eksfolijativni dermatitis, erythema multiforme, Steven-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksična epidermalna nekroliza (TEN) (videti odeljak 4.4),
• nepoznata učestalost: alergijske kožne reakcije (makulopapularni morbiliformni ili skarlatiniformni osip), pemphigus vulgaris.

  Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva:

• veoma retka: Dupuytren-ova kontraktura (uglavnom se javlja obostrano, često praćena zadebljanjem zglobova prstiju i pojačanim stvaranjem vezivnog tkiva na tabanima), humeroskapularni periartritis (”zamrznuto rame”)
• nepoznata učestalost: osteomalacija, rahitis.

  Prijavljeni su slučajevi smanjenja mineralne gustine kostiju, osteopenije, osteopoze i preloma kostiju kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji fenobarbitalom. Nije poznat tačan mehanizam uticaja fenobarbitala na metabolizam kostiju.

  Poremećaj bubrega i urinarnog sistema:

• povremena: oštećenje bubrega.

  Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki:

• veoma česta: seksualna disfunkcija (smanjenje libida, impotencija).

  Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene:

• veoma česta: umor, pospanost, slabost, produženo vreme reagovanja.

  Laboratorijska ispitivanja:

• nepoznata učestalost: smanjenje nivoa tireoidnih hormona u serumu (naročito pri kombinovanoj terapiji sa drugim antiepilepticima), smanjenje nivoa folne kiseline.

  Prijavljivanje neželjenih reakcija

  Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

  Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

  Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

  fax: +381 (0)11 39 51 131

  website: www.alims.gov.rs

  e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi i znaci toksičnosti:

Pospanost, dizartrija, ataksija, nistagmus, dezinhibicija, koma, hiporefleksija, hipotenzija, hipotermija, respiratorna depresija i kardiovaskularni kolaps. Trajanje i dubina cerebralne depresije varira u zavisnosti od doze i tolerancije pacijenta.

Terapija:

Suportivne mere mogu biti dovoljne ukoliko su simptomi predoziranja blagi. Ukoliko je prekomerna doza uzeta unutar 4 sata oralnim putem, kod odrasle osobe može biti od pomoći gastrolavaža . Primarni cilj lečenja je da se održe vitalne funkcije, respiracija, kardiovaskularne i renalne funkcije i balans elektrolita, dok se veći deo leka metaboliše preko enzima jetre. Kod normalne bubrežne funkcije, forsirana alkalna diureza (pH urina treba da se održava oko 8 intravenskom infuzijom) može dovesti do povećanja izlučivanja leka preko bubrega. Hemoperfuzija sa aktivnim ugljem je terapija izbora kod većine pacijenata sa teškim trovanjem barbituratima, kod kojih ne dolazi do poboljšanja ili čije se stanje pogoršava uprkos adekvatnoj suportivnoj terapiji.