Denosumab rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu napunjeni injekcioni špric, 1 po 1 ml (60mg/ml)

Terapija osteoporoze kod žena u postmenopauzi i muškaraca, kod kojih je povećan rizik od pojave fraktura. Kod žena u postmenopauzi lek Prolia značajno smanjuje rizik od vertebralnih, nevertebralnih fraktura i fraktura kuka.

Terapija gubitka koštane mase udružena sa hormonskom ablacijom kod muškaraca sa karcinomom prostate i povećanim rizikom od pojave fraktura (videti odeljak 5.1). Kod muškaraca sa karcinomom prostate kod kojih se primenjuje hormonska ablacija, lek Prolia značajno smanjuje rizik od vertebralnih fraktura.

Terapija gubitka koštane mase povezana sa dugotrajnom sistemskom terapijom glukokortikoidima kod odraslih pacijenata sa povećanim rizikom od pojave fraktura (videti odeljak 5.1).

Doziranje

Preporučena doza leka Prolia je 60 mg, primenjena u obliku pojedinačne supkutane injekcije na svakih 6 meseci u predeo butine, stomaka ili u nadlaktice.

Pacijenti moraju da prime i adekvatnu nadoknadu kalcijuma i vitamina D (videti odeljak 4.4). Pacijentima koji su na terapiji lekom Prolia treba dati Uputstvo za lek i Karticu-podsetnik za pacijenta.

Optimalna ukupna dužina trajanja antiresorptivne terapije u tretmanu osteoporoze (uključujući i denosumab i biofosfonate) nije utvrđena. Potrebno je periodično izvršiti ponovnu individualnu procenu pacijenta o potrebi kontinuirane terapije a na osnovu koristi i potencijalnog rizika od denosumaba, naročito nakon 5 ili više godina upotrebe (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (za preporuke koje se odnose na praćenje koncentracije kalcijuma videti odeljak 4.4).

Nema podataka o pacijentima na dugotrajnoj sistemskoj terapiji glukokortiokoidima i sa teškim oštećenjem bubrega (GFR< 30 mL/min).

Oštećenje funkcije jetre

Bezbednost i efikasnost denosumaba nisu ispitivane kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Stariji (uzrasta ≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primena leka Prolia u pedijatrijskoj populaciji (kod pacijenata mlađih od 18 godina), s obzirom na to da bezbednost i efikasnost primene leka Prolia nisu utvrđeni u navedenoj grupi pacijenata. Inhibicija RANK/RANK liganda (RANKL) u ispitivanjima na životinjama je bila povezana sa inhibicijom rasta kostiju i nedostatkom nicanja zuba (videti odeljak 5.3).

Način primene

Za supkutanu primenu.

Lek treba biti primenjen od strane osoba adekvatno obučenih za tehnike davanja injekcija. Uputstvo za primenu, rukovanje i odlaganje leka su navedeni u odeljku 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Hipokalcemija (videti odeljak 4.4.)

Nadoknada kalcijuma i vitamina D

Važno je da svi pacijenti unose dovoljne količine kalcijuma i vitamina D. Mere opreza prilikom upotrebe leka

Hipokalcemija

Važno je prepoznati pacijente kod kojih postoji rizik od pojave hipokalcemije. Pre započinjanja terapije hipokalcemija se mora korigovati odgovarajućim unosom kalcijuma i vitamina D. Preporučuje se kliničko praćenje koncentracije kalcijuma pre primene svake doze, kao i u periodu od dve nedelje nakon primene inicijalne doze kod pacijenata koji imaju predispoziciju za pojavu hipokalcemije. Ako se kod nekog pacijenta tokom terapije pojavi sumnja na simptome hipokalcemije (videti odeljak 4.8 za simptome), potrebno je odrediti koncentraciju kalcijuma. Pacijente treba podstaći da prijave simptome koji ukazuju na hipokalcemiju.

Tokom postmarketinškog praćenja bezbednosti leka zabeležena je teška simptomatska hipokalcemija (uključujući smrtne ishode) (videti odeljak 4.8), pri čemu se najveći broj slučajeva pojavio u prvim nedeljama od početka primene terapije, ali se može pojaviti i kasnije.

Istovremeno lečenje glukokortikoidima je dodatni faktor rizika za hipokalcemiju.

Oštećenje funkcije bubrega

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) ili pacijenti koji su na dijalizi imaju povećan rizik od razvoja hipokalcemije. Rizik od razvoja hipokalcemije i pratećeg porasta paratireoidnog hormona se povećava sa povećanjem stepena oštećenje bubrega. Adekvatan unos kalcijuma i vitamina D i redovno praćenje nivoa kalcijuma su posebno važni kod ovih pacijenata, videti gore navedeno.

Infekcije kože

Kod pacijenata koji su na terapiji lekom Prolia može doći do razvoja infekcije kože (uglavnom celulitis) i hospitalizacije (videti odeljak 4.8). Ukoliko se razviju simptomi i znaci celulitisa, neophodno je da pacijenti bez odlaganja potraže medicinsku pomoć.

Osteonekroza vilice (ONV)

Zabeleženi su retki slučajevi ONV kod pacijenata koji su primali lek Prolia za lečenje osteoporoze (videti odeljak 4.8).

Početak terapije, odnosno novi ciklus terapije treba odložiti kod pacijenata sa nezaceljenim otvorenim lezijama mekog tkiva u ustima. Pacijentima koji imaju prateće faktore rizika preporučuje se stomatološki pregled pre terapije denosumabom kao i sprovođenje preventivnih stomatoloških zahtvata i individualna procena koristi i rizika.

Prilikom procene rizika od razvoja ONV kod pacijenata, potrebno je razmotriti sledeće faktore rizika:

• jačinu leka koji inhibira resorpciju kostiju (veći rizik za visoko potentna jedinjenja), put primene (veći rizik prilikom parenteralne primene) i kumulativnu dozu terapije za resorpciju kostiju.
• karcinom, komorbiditetna stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), pušenje.
• istovremena terapija: kortikosteroidi, hemioterapija, inhibitori angiogeneze, radioterapija glave i vrata.
• lošu oralnu higijenu, periodontalno oboljenje, proteze koje loše prijanjaju, istorija dentalne bolesti, invazivne stomatološke intervencije (npr. vađenje zuba).

  Sve pacijente za vreme terapije denosumabom potrebno je podsticati da održavaju dobru oralnu higijenu, da odlaze na redovne stomatološke preglede i da bez odlaganja prijave bilo kakve simptome vezane za usnu duplju kao što su klimanje zuba, bol ili oticanje, nezarastanje rana ili gnojenje. Tokom terapije, invazivne stomatološke intervencije treba sprovesti tek nakon pažljivog razmatranja i izbegavati ih neposredno blizu primene leka Prolia.

  Potrebno je pripremiti plan zbrinjavanja za pacijente kod kojih dođe do pojave ONV u bliskoj saradnji ordinirajućeg lekara i stomatologa, odnosno oralnog hirurga koji ima iskustva u pogledu ONV. Potrebno je razmotriti privremeni prekid terapije dok se stanje ne reši i ne umanje faktori rizika koji doprinose navedenoj pojavi, ukoliko je moguće.

  Osteonekroza spoljnog slušnog kanala

  Kod pacijenta na terapiji denosumabom prijavljena je osteonekroza spoljnjeg slušnog kanala. Mogući faktori rizika osteonekroze spoljnjeg slušnog kanala uključuju upotrebu steroida i hemoterapije i/ili lokalne faktore rizika kao što su infekcije ili povrede. Mogućnost osteonekroze spoljnjeg slušnog kanala je potrebno razmotriti kod pacijenata na terapiji denosumabom koji imaju simptome, uključujući hronične infekcije uha.

  Atipične frakture femura

  Atipične frakture femura zabeležene su kod pacijenata koji primaju denosumab (videti odeljak 4.8). Atipične frakture femura mogu se pojaviti uz manju povredu ili bez povrede subtrohanterne i dijafizealne regije femura. Specifični radiološki nalazi opisuju te događaje. Atipične frakture femura zabeležene su i kod

  pacijenata sa određenim komorbiditetnim stanjima (npr. nedostatak vitamina D, reumatoidni artritis, hipofosfatazija), kao i uz primenu određenih lekova (npr. bisfosfonati, glukokortikoidi, inhibitori protonske pumpe). Ovi događaji su se takođe pojavili kod pacijenata koji nisu bili na terapiji lekovima za poremećaj koštane resorpcije. Slične frakture prijavljene sa upotrebom bisfosfonata su često bilateralne; stoga je potrebno pregledati kontralateralni femur kod pacijenata koji su na terapiji denosumabom i kod kojih je došlo do frakture tela femura. Prekid terapije lekom Prolia kod pacijenata za koje se sumnja da imaju atipičnu frakturu femura treba razmotriti na osnovu individualne procene koristi i rizika za svakog pacijenta. Tokom terapije denosumabom potrebno je savetovati pacijente da prijave novi ili neuobičajeni bol u predelu butne kosti, kuka ili prepona. Pacijente sa takvim simptomima treba pregledati radi nepotpune frakture femura.

  Produžena antiresorptivna terapija

  Produžena antiresorptivna terapija (uključujući i denosumab i biofosfonate) može doprineti povećanom riziku od ishoda neželjenih reakcija kao što su osteonekroza vilice i atipične frakture femura zbog značajne supresije promena na kostima (videti odeljak 4.2).

  Istovremena primena sa drugim lekovima koji sadrže denosumab

  U toku terapije lekom Prolia pacijenti ne treba istovremeno da primenjuju druge lekove koji sadrže denosumab (u cilju prevencije koštanih događaja kod odraslih osoba sa solidnim tumorima koji imaju metastaze na kostima).

  Suva prirodna guma

  Poklopac igle napunjenog injekcionog šprica sardži suvu prirodnu gumu (derivat lateksa), koja može izazvati teške alergijske reakcije.

  Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

  Ovaj lek sadrži 47 mg sorbitola u jednom mL rastvora. Treba uzeti u obzir kumulativni efekat istovremeno primenjenih lekova koji sadrže sorbitol (ili fruktozu) i unos sorbitola (ili fruktoze) isharnom.

  Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) na 60 mg to jest suštinski je ‘bez natrijuma’.

U okviru ispitivanja interakcija, lek Prolia nije uticao na farmakokinetiku midazolama koji se metaboliše putem citohroma P450 3A4 (CYP3A4). To ukazuje da primena leka Prolia ne bi trebala da utiče na farmakokinetiku lekova koji se metabolišu putem CYP3A4.

Ne postoje klinički podaci o istovremenoj primeni denosumaba i hormonske supstitucione terapije (estrogen), međutim smatra se da je potencijal za farmakodinamske interakcije mali.

Na osnovu podataka dobijenih u okviru ispitivanja prelaska sa terapije alendronatom na terapiju denosumabom, farmakokinetika i farmakodinamika denosumaba kod žena u postmenopauzi sa osteoporozom nisu izmenjene prethodno primenjenom terapijom alendronatom.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni denosumaba kod trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Ne preporučuje se primena leka Prolia kod trudnica niti kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju. Žene je potrebno savetovati da ne zatrudne u toku ili barem 5 meseci po završetku terapije lekom Prolia. Bilo koji delovanje leka Prolia će verovatno biti jače tokom drugog ili trećeg trimestra trudnoće budući da monoklonska antitela prolaze kroz placentu linearno kako trudnoća napreduje, sa najvećim prenosom tokom trećeg trimestra.

Dojenje

Nije poznato da li se denosumab izlučuje u majčino mleko. Ispitivanja na genetski modifikovanim miševima, kod kojih je ukljanjanjem gena isključen RANKL („knockout” miševi) ukazuju da odsustvo RANKL (za informaciju o ciljnom mestu denosumaba, videti odeljak 5.1) u toku trudnoće može da ometa sazrevanje mlečnih žlezda i da dovede do poremećaja laktacije postpartalno (videti odeljak 5.3). Odluku o tome da li odustati od dojenja ili terapije lekom Prolia treba doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za novorođenče/odojče i korist od terapije lekom Prolia za pacijentkinju.

Plodnost

Podaci o dejstvu denosumaba na fertilitet kod ljudi nisu dostupni. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u odnosu na fertilitet (videti odeljak 5.3).

Primena leka Prolia nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljena neželjena dejstva pri primeni leka Prolia (zabeležena kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) su mišićno-skeletni bol i bol u ekstremitetima. Povremeni slučajevi celulitisa, retki slučajevi hipokalcemije, preosetljivosti, osteonekroze vilice i atipičnih fraktura femura (videti odeljke 4.4 i 4.8 – opis odabranih neželjenih dejstava) zabeleženi su kod pacijenata koji su bili na terapiji lekom Prolia.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Podaci u tabeli 1 u nastavku opisuju neželjena dejstva prijavljena u kliničkim ispitivanjima faze II i faze III kod pacijenata sa osteoporozom i pacijenata sa karcinomom dojke ili prostate kod kojih je primenjena hormonska ablacija; i/ili zabeležena u okviru spontanog prijavljivanja neželjenih dejstava.

Sledeća podela je korišćena za klasifikaciju neželjenih dejstva (videti tabelu 1): veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000) i nepoznate učestalosti (učestalost ne može biti procenjena iz dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti i klase sistema organa, neželjena dejstva su prikazana po opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1. Neželjena dejstva prijavljena kod pacijenata sa osteoporozom i kod pacijenata sa karcinomom dojke ili prostate kod kojih je primenjena hormonska ablacija

1 Videti Odeljak Opis odabranih neželjenih dejstava

2 Videti odeljak 4.4

U zbirnoj analizi podataka iz svih placebo-kontrolisanih ispitivanja faze II i faze III, zabeležena je bolest slična gripu sa grubom stopom incidence od 1,2% za denosumab i 0,7% za placebo. Iako je ovaj disbalans uočen u zbirnoj analizi, nije identifikovan u stratifikovanoj analizi.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Hipokalcemija

U dva placebo-kontrolisana klinička ispitivanja faze III, kod žena u postmenopauzi sa osteoporozom, kod približno 0,05% (2 od 4050) pacijentkinja, došlo je do pada koncentracije kalcijuma u serumu (manje od 1,88 mmol/L) nakon primene leka Prolia. Pad koncentracije kalcijuma u serumu (manje od 1,88 mmol/L) nije opisan u dva placebo-kontrolisana klinička ispitivanja faze III kod pacijenata kod kojih je primenjena hormonska ablacija, kao ni u placebo-kontrolisanom kliničkom ispitivanju faze III kod muškaraca sa osteoporozom.

Tokom postmarketinškog praćenja bezbednosti leka zabeleženi su retki slučajevi teške simptomatske hipokalcemije pretežno kod pacijenata sa povećanim rizikom od hipokalcemije koji su primali lek Prolia, pri čemu se najveći broj slučajeva pojavio u prvim nedeljama od početka primene terapije. Primeri kliničke manifestacije teške simptomatske hipokalcemije su uključivali produženje QT intervala, tetaniju, napade i izmenjen mentalni status (videti odeljak 4.4). Simptomi hipokalcemije u okviru kliničkih ispitivanja sa denosumabom uključivali su paresteziju ili ukočenost mišića, trzajeve, spazme i grčeve mišića.

Infekcije kože

U placebo-kontrolisanim kliničkim ispitivanjima faze III, ukupna incidenca infekcija kože bila je slična u placebo i grupi koja je primala lek Prolia, kod žena u postmenopauzi sa osteoporozom (placebo [1,2%, 50 od 4041]) u odnosu na lek Prolia [1,5%, 59 od 4050]); kod muškaraca sa osteoporozom (placebo [0,8%, 1 od 120]) u odnosu na lek Prolia [0%, 0 od 120]) i kod pacijenata sa karcinomom dojke ili prostate koji primaju hormonsku ablaciju (placebo [1,7%, 14 od 845] u odnosu na lek Prolia [1,4%, 12 od 860]). Infekcije kože koje su zahtevale hospitalizaciju opisane su kod 0,1% (3 od 4041) žena u postmenopauzi sa osteoporozom, koje su primale placebo u odnosu na 0,4% (16 od 4050) onih koje su primale lek Prolia. Navedeni slučajevi su se odnosili uglavnom na celulitis. Infekcije kože koje su prijavljene kao teške neželjene reakcije, imale su sličnu zastupljenost u placebo grupi (0,6%, 5 od 845) i grupi ispitanika koji su primali lek Prolia (0,6%, 5 od 860) u isptivanjima karcinoma dojke i prostate.

Osteonekroza vilice

U okviru kliničkih ispitivanja osteoporoze i karcinoma dojke ili prostate kod pacijenata kod kojih je primenjena hormonska ablacija, osteonekroza vilice je retko zabeležena, kod 16 pacijenata, od ukupno 23148 pacijenata koji su učestvovali u ispitivanjima (videti odeljak 4.4). Trinaest od navedenih slučajeva osteonekroze vilice zabeleženo je kod žena u postmenopauzi sa osteoporozom u toku produžetka kliničkog ispitivanja faze III nakon primene leka Prolia u periodu do 10 godina. Incidenca ONV je bila 0,04% u 3

godini, 0,06% u 5 godini i 0,44% u 10 godini terapije lekom Prolia. Rizik od ONV se povećava sa dužinom izloženosti leku Prolia.

Atipične frakture femura

U okviru kliničkih ispitivanja osteoporoze, zabeleženi su retki slučajevi pojave atipične frakture femura kod pacijenata koji su primali terapiju lekom Prolia (videti odeljak 4.4).

Divertikulitis

U jednom placebo-kontrolisanom kliničkom ispitivanju faze III, kod pacijenata sa karcinomom prostate koji su primali ADT, zapažen je disbalans u pojavi neželjenog dejstva – divertikulitisa (1,2% denosumab, 0% placebo). Incidenca divertikulitisa je bila uporediva u terapijskim grupama žena u postmenopauzi ili muškaraca sa osteoporozom i žena koje primaju terapiju inhibitorima aromataze zbog nemetastatskog karcinoma dojke.

Reakcije preosetljivosti povezane sa primenom leka

U okviru postmarketinškog praćenja leka, kod pacijenata koji su na terapiji lekom Prolia zabeleženi su retki slučajevi preosteljivosti povezane sa primenom leka, uključujući osip, urtikariju, otok lica, eritem i anafilaktičke reakcije.

Mišićno-skeletni bol

Mišićno-skeletni bol, uključujući i teške slučajeve, zabeležen je kod pacijenata koji su primali lek Prolia tokom postmarketinškog praćenja leka. U kliničkim ispitivanjima mišićno-skeletni bol je bio veoma često zabeležen u obe grupe tj. u grupi koja je primala denosumab, i u grupi koja je primala placebo. Slučajevi u kojima je mišićno-skeletni bol doveo do prekida terapije u okviru ispitivanja su bili povremeni.

Pojava lihenoidnih kožnih promena uzrokovanih lekom

Pojava lihenoidnih kožnih promena uzrokovanih lekom (npr. reakcije nalik na lichen planus) prijavljene su kod pacijenata nakon stavljanja leka u promet.

Ostale posebne populacije

Oslabljena funkcija bubrega

U kliničkim ispitivanjima, pacijenti sa teškim poremećajem funkcije bubrega (klirens kreatinina

< 30 mL/min) ili oni koji su na dijalizi, bili su pod većim rizikom od nastanka hipokalcemije u odsustvu nadoknade kalcijuma. Odgovarajući unos kalcijuma i vitamina D značajan je za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili pacijente koji su na dijalizi (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Ne postoje iskustva sa predoziranjem u okviru kliničkih ispitivanjia. U okviru kliničkih ispitivanja, denosumab je primenjivan u dozama do 180 mg svake 4 nedelje (kumulativne doze do 1080 mg tokom 6 meseci) i nisu zabeležena dodatna neželjena dejstva.