Ramipril, hidrohlortiazid tablete blister, 28 po (2.5mg+12.5mg)

Terapija hipertenzije.

Ova fiksna kombinacija je indikovana kod pacijenata kod kojih se krvni pritisak ne može adekvatno kontrolisati pojedinačnom primenom ramiprila ili hidrohlortiazida

Doziranje

Preporuka je da se lek Ampril HL uzima jednom dnevno, u isto vreme u toku dana, obično ujutru.

Lek Ampril HL se može uzeti pre, tokom ili nakon obroka, jer hrana ne utiče na bioraspoloživost leka (videti odeljak 5.2).

Lek Ampril HL treba progutati sa dosta tečnosti. Ne smeju se žvakati ni lomiti.

Odrasli pacijenti

Dozu treba individualno prilagoditi profilu pacijenta (videti odeljak 4.4) na osnovu kontrole krvnog pritiska. Primena fiksne kombinacije ramiprila i hidrohlortiazida se obično preporučuje nakon titracije doze sa jednom pojedinačnom komponentom.

Terapiju lekom Ampril HL treba započeti najmanjom dostupnom dozom. Ako je potrebno, doza se može progresivno povećati da bi se dostigla ciljna vrednost krvnog pritiska; maksimalna dozvoljena doza je 10 mg ramiprila i 25 mg hidrohlortiazida dnevno.

Posebne populacije pacijenata Pacijenti koji su na terapiji diureticima

Potreban je poseban oprez kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji diureticima, s obzirom na to da se

nakon započinjanja terapije može javiti hipotenzija. Potrebno je razmotriti smanjenje doze diuretika ili prekid terapije diureticima pre započinjanja terapije lekom Ampril HL.

Ukoliko prekid terapije nije moguć, preporučuje se da se terapija započne s najmanjom mogućom dozom ramiprila (1,25 mg dnevno) u slobodnoj kombinaciji.Nakon toga preporučuje se primena na inicijalnu dnevnu dozu ne veću od 2,5 mg ramiprila/12,5 mg hidrohlortiazida.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Ovaj lek je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega zbog hidrohlortiazida (klirens kreatinina <30 mL / min) (videti odeljak 4.3).

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega može biti potrebno smanjenje doze leka. Pacijenti sa klirensom kreatinina između 30 i 60 mL/min treba da se leče sa najnižom dozom fiksne kombinacije ramiprila i hidrohlorotiazida nakon primene samo ramiprila. Maksimalna dozvoljena doza je 2,5 mg ramiprila i 12,5 mg hidrohlortiazida dnevno.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre, lečenje ovim lekom se mora započeti samo pod strogom medicinskom kontrolom, sa maksimalnim dnevnim dozama od 2,5 mg ramiprila i 12,5 mg hidrochlorothiazida.

Lek Ampril HL je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).

Stariji pacijenti

Početna doza treba da bude niža i titracija doze koja sledi treba da bude postepenija zbog veće verovatnoće za pojavu neželjenih dejstava, posebno kod veoma starih i nemoćnih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Ovaj lek se ne preporučuje za upotrebu kod dece i adolescenata ispod 18 godina zbog nedovoljnih podataka o bezbednosti i efikasnosti.

Način primene

Za oralnu upotrebu.

• preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koji drugi ACE inhibitor (inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima), hidrohlortiazid, druge tiazidne diuretike, sulfonamide ili na bilo koje druge pomoćne supstance leka navedene u odeljku 6.1.
• angioedem u anamnezi (nasledni, idiopatski ili angioedem izazvan prethodnom terapijom ACE inhibitorima ili antagonistima receptora angiotenzin II -AIIRA)
• istovremena upotreba u terapiji sa lekom sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.4 i 4.5)
• ekstrakorporalna terpija pri kojoj dolazi do kontakta sa negativno naelektrisanim površinama (videti odeljak 4.5)
• izražena bilateralna stenoza bubrežne arterije ili stenoza bubrežne arterije u jednom funkcionalnom bubregu
• drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6)
• dojenje (videti odeljak 4.6).
• pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega sa klirensom kreatinina manjim od 30mL/min, koji nisu na dijalizi,
• klinički značajan poremećaj elektrolita koji se može pogoršati nakon teapije lekom Ampril HL (videti odeljak 4.4)
• teško oštećenje funkcije jetre,
• hepatička encefalopatija,istovremena primena sa lekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega klirens kreatinina < 60 mL/ min) (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Posebne populacije

o Trudnoća: Terapiju ACE inhibitorima kao što je ramipril ili blokatorima receptora angiotenzina II (Angiotensin II Receptor Antagonists – AIIRAs) ne treba započinjati tokom trudnoće. Osim u slučajevima u kojima se kontinuirana terapija ACE inhibitorima/blokatorima angiotenzin II

receptora smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na alternativnu antihipertenzivnu terapiju, koja ima ustanovljen bezbednosni profil za primenu u trudnoći. Kada se trudnoća ustanovi, terapiju ACE inhibitorima/ blokatorima angiotenzin II receptora treba odmah prekinuti i ukoliko je potrebno započeti alternativnu terapiju (videti odeljke 4.3 i 4.6).

• Pacijenti sa posebnim rizikom za pojavu hipotenzije
  • Pacijenti sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron sistemom

    Pacijenti sa snažno aktiviranim renin-angiotenzin-aldosteron sistemom, postoji rizik od izraženog akutnog pada krvnog pritiska i poremećaja funkcije bubrega kao posledica inhibicije angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), naročito kada su ACE inhibitor ili istovremeno uzet diuretik primenjeni prvi put ili pri prvom povećanju doze.

    Značajna aktivacija renin–angiotenzin-aldosteron sistema se može očekivati, pa je neophodno osigurati medicinski nadzor, uključujući praćenje vrednosti krvnog pritiska kod:

    • pacijenata sa teškom hipertenzijom
    • pacijenata sa dekompenzovanom kongestivnom srčanom insuficijencijom
    • pacijenata sa hemodinamski značajnom opstrukcijom protoka kroz levu komoru (npr. stenoza aorte ili mitralne valvule)
    • pacijenata sa unilateralnom stenozom renalne arterije kod kojih je drugi bubreg funkcionalan
    • pacijenata kod kojih postoji ili se može pojaviti gubitak soli i/ili tečnosti (uključujući i pacijente koji su na terapiji diureticima)
    • pacijenata sa cirozom jetre i/ili ascitesom
    • pacijenata koji će biti podvrgnut većem operativnom zahvatu ili tokom anestezije agensima koji izazivaju hipotenziju.

      Generalno, preporučuje se korigovanje dehidracije, hipovolemije ili gubitka soli pre započinjanja terapije (međutim, kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, potrebno je posebno proceniti korist korektivne mere u odnosu na mogućnost rizika opterećenja volumenom).

      -Pacijenti sa rizikom od cerebralne ili srčane ishemije u slučaju akutne hipotenzije

      Početna faza terapije zahteva poseban medicinski nadzor.

    • Primarni hiperaldosteronizam

      Kombinacija ramipril/hidrohlortiazid ne predstavlja teapiju izbora kod primarnog hiperaldosteronizma. Ako se ramipril/hidrohlortiazid koriste kod primarnog hiperalodsteronizma, potrebno je pažljivo praćenje koncentracije kalijuma u plazmi.

    • Stariji pacijenti

      Videti odeljak 4.2.

    • Pacijenti sa hepatičkim oštećenjem

  Poremećaji elektrolita zbog terapije diureticima uključujući i hidrohlortiazid može dovesti do hepatičke encefalopatije kod pacijenata sa oboljenjem jetre.

  Hirurške intervencije

  Preporučuje se da se terapija inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima, kao što je ramipril, prekine gde god je to moguće jedan dan pre operacije.

  Praćenje funkcije bubrega

  Funkciju bubrega treba procenjivati pre i tokom terapije i prilagoditi doziranje, posebno u prvim nedeljama terapije. Posebno je potrebno pažljivo praćenje pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.2). Postoji rizik od slabljenja funkcije bubrega, posebno kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom ili nakon transplantacije bubrega ili sa renovaskularnom bolešću uključujući pacijente sa hemodinamskim relevantnom unilateralnom stenozom bubrežne arterije

  Oštećenje funkcije bubrega

  Kod pacijenata sa bubrežnom bolešću, tiazidi mogu dovesti do uremije. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega može doći do kumulativnog dejstva aktivne supstance. Ako progresivno oštećenje renalne

  funkcije postane evidentno na šta ukazuje porast neproteinskog azota, neophodna je pažljiva ponovna procena terapije uz razmatranje mogućnosti prekida terapije diureticima (videti odeljak 4.3).

  Poremećej ravnoteže elektrolita

  Kao i kod svakog pacjenta na terapiji diureticima, potrebno je periodično obavljati kontrolu koncentracije elektrolita u serumu u određenim vremenskim intervalima. Tiazidi, uključujući i hidrohlortiazid mogu izazvati poremećaj ravnoteže tečnosti i elektrolita (hipokalemija, hiponatremija i hipohloremiska alkaloza). Iako se hipokalijemija može razviti primenom tiazidnih diuretika, istovremena terapija ramiprilom može smanjiti hipokalemiju izazvanu diuretikom. Rizik za nastanak hipokalemije je najveći kod pacijenata sa cirozom jetre, kod pacijenata sa ubrzanom diurezom, kod pacijenata koji ne primaju adekvatnu nadoknadu elektrolita, kao i kod pacijenata na istovremenoj terapiji kortikosteroidima i ACTH (videti odeljak 4.5). Prva merenja koncentracije kalijuma u plazmi treba sprovesti tokom prve nedelje nakon početka terapije. Ako su koncentracije kalijuma niske, potrebna je korekcija. Može se javiti i diluciona hiponatremija. Smanjenje koncentracije natrijuma može biti asimptomatsko u početku i redovne kontrole su neophodne. Analize treba sprovoditi češće kod starijih pacijenata i kod pacijenata sa cirozom jetre. Takođe, dokazano je da tiazidi povećavaju urinarnu ekskreciju magnezijuma, što može dovesti do hipomagnezijemije.

  Praćenje elektrolita: Hiperkalemija

  Hiperkalemija je zapažena kod nekih pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i ovaj lek. Pacijenti kod kojih postoji rizik od razvoja hiperkalemije su oni kod kojih je prisutno oštećenje funkcije bubrega, pacijenti stariji od 70 godina, sa nekontrolisanim dijabetesom, pacijenti koji uzimaju kalijumove soli, diuretike koji štede kalijum, ili ostale aktivne supstance koje povećavaju kalijum u plazmi ili stanja kao što je dehidratacija, akutna srčana dekompenzacija i metabolička acidoza. Ako se istovremena upotreba navedenih agenasa smatra pogodnom, preporučuje se redovno praćenje koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.5).

  Praćenje elektrolita: Hiponatremija

  Sindrom neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona (SIADH) i posledične hiponatremije zabeležen je kod nekih pacijenata lečenih ramiprilom. . Preporučuje se da se koncentracija natrijuma u serumu redovno prati kod starijih pacijenata kao i kod drugih pacijenata kod kojih postoji rizik od hiponatremije

  Hepatična encefalopatija

  Poremećaj elektrolita zbog terapije diureticima, uključujući i hidrohlortiazid, može dovesti do hepatične encefalopatije kod pacijenata sa oboljenjem jetre. U slučaju hepatične encefalopatije, potrebno je odmah prekinuti terapiju.

  Hiperkalcemija

  Hidrohlortiazid stimuliše resorpciju kalcijuma u bubrezima i može izazvati hiperkalcemiju. Može uticati na rezultate testova funkcije paratireoidne žlezde.

  Angioedem

  Angioedem je prijavljen kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući ramipril (videti odeljak 4.8). Ovaj rizik može biti povećan kod pacijenata koji su istovremeno uzimali lekove, kao što su inhibitori mTOR (rapaminsko mesto vezivanja kod sisara (engl.mammalian target of rapamicin)) inhibitori (npr. temsirolimus, everolimus, sirolimus) ili vildagliptin, ili inhibitori neprilizina (NEP inhibitori) kao što je racekadotril

  U slučaju pojave angioedema, mora se prekinuti terapija lekom Ampril HLi hitno započeti urgentne mere lečenja.

  Pacijente treba promatrati najmanje 12 do 24 sata i otpustiti ga nakon potpunog povlačenja simptoma.

  Kod pacijenta koji su bili na terapiji ACE inhibitorima uključujući i ramipril, prijavljena je pojava intestinalnog angioedema (videti odeljak 4.8). Kod ovih pacijenata javio se abdominalni bol (sa ili bez mučnine ili povraćanja).

  Simptomi intestinalnog angioedema povukli su se nakon prestanka uzimanja ACE inhibitora.

  Anafilaktične reakcije tokom terapije desenzitizacije

  Verovatnoća razvoja kao i težina anafilaktičnih i anafilaktoidnih reakcija na ubod insekta i na druge alergene povećana je kod terapije ACE inhibitorima. Treba razmotriti privremeni prekid terapije pre desenzitizacije.

  Neutropenija/agranulocitoza

  Neutropenija/agranulocitoza se retko javljaju, a takođe je prijavljena i supresija koštane srži. Preporučuje se praćenje broja belih krvnih zrnaca kako bi se detektovala moguća leukopenija. Češće praćenje i kontrola potrebni su u početnoj fazi terapije kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega,i istovremeno prisutnom bolešću vezivnog tkiva (npr. lupus erythematosus tili scleroderma) kao i kod svih pacijenata lečenih lekovima koji mogu prouzrokovati promenu krvne slike (videti odeljke 4.5 i 4.8).

  Akutna miopia i glaukom zatvorenog ugla

  Hidrohlortiazid, sulfonamid, može izazvati idiosinkrazijsku reakciju, što dovodi do akutne prolazne miopije i glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutno smanjenje oštrine vida i bol u oku i obično se javljaju samo nekoliko sati do nekoliko nedelja nakon početka terapije. Nelečen akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarna terapija je prekid primene hidrohlortiazida što je pre moguće. Potrebno je razmotriti brzo medicinsko ili hirurško lečenje ukoliko očni pritisak ne može da se stavi pod kontrolu. Faktori rizika za razvoj glaukoma zatvorenog ugla mogu uključivati poznatu alergiju na sulfonamide i peniciline.

  Etničke razlike

  Angioedem izazvan primenom ACE inhibitora češće se javlja kod pacijenata crne rase nego kod pripadnka drugih rasa. Kao i drugi ACE inhibitori, tako i ramipril može biti manje efikasan u snižavanju krvog pritiska kod pripadnika crne rase nego kod pripadnika drugih rasa, verovatno zbog veće prevalence hipertenzije sa niskim nivoom renina hipertenzivnih pacijenata crne rase.

  Sportisti

  Hidrohlortiazid može pokazati pozitivni rezultat na anti-doping testu.

  Metabolički i endokrini efekti

  Terapija tiazidima može narušiti toleranciju na glukozu. Kod pacijenata sa dijabetesom potrebno je prilagoditi dozu insulina ili oralnih hipoglikemika. Latentni dijabetes mellitus se može manifestovati tokom terapije tiazidima.

  Tokom terapije tiazidnim diureticima može doći do povećanja vrednosti holesterola i triglicerida.

  Kod nekih pacijenata koji su na terapiji tiazidima može se javiti hiperurikemija ili se može ubrzati razvoj klinički evidentnog gihta.

  Kašalj

  Prilikom primene ACE inhibitora javlja se kašalj. Karakterističan je suvi, perzistentan, neproduktivni, uporan kašalj, koji nestaje tek sa prekidom terapije. Kašalj nastao usled primene ACE inhibitora treba posmatrati kao deo diferencijalne dijagnoze kašlja.

  Ostalo

  Reakcije preosetljivosti se mogu javiti kod pacijenata sa ili bez alergije i bronhijalne astme u anamnezi. Prijavljena je mogućnost egzacerbacije ili aktivacije sistemskog lupusa erithematosusa.

  Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

  Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik za pojavu hipertenzije, hiperkalemije i smanjenja funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS kombinovanom upotrebom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena se stoga ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

  Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, treba je sprovoditi samo uz stručni nadzor lekara specijaliste i strogim i čestim praćenjem bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.

  ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora, ne treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

  Neprilizin (NEP) inhibitori

  Povećan rizik od pojave angioedema prijavljen je kod istovremene upotrebe ACE inhibitora i NEP inhibitora kao što je racekadotril.

  Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

  Ampril HL sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Podaci iz kliničkih studija su pokazali da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomoću kombinovane upotrebe ACE inhibitora, blokatora angiotenzina II receptora ili aliskirena udružena sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemije i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa upotrebom bilo kog pojedinačnog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Kontraindikovane kombinacije

Istovremena upotreba ACE inhibitora u kombinaciji sa valsartanom, sakubitrilom je kontraindikovana s obzirom na to da dovodi do povećanja rizika od pojave angioedema (videti odeljke 4.3 i 4.4).Terapija ramiprilom ne sme se započeti dok ne prođe 36 sati nakon uzimanja poslednje doze kombinacije valsartan, sakubitril. Primena kombinacije valsartan, sakubitril ne sme se inicirati pre isteka 36 sati od primene poslednje doze leka Ampril HL.

Ekstrakorporalna terpija kod koje krv dolazi u kontakt sa negativno naelektrisanim površinama, kao što je dijaliza ili hemofiltracija pomoću visoko propustljivih membrana (npr. poliakronitrilnih membrana) i afereze lipoproteina niske gustine dekstran sulfatom, zbog povećanog rizika za pojavu teških anafilaktičkih reakcija (videti odeljak 4.3). Ukoliko je takvo lečenje neophodno, treba razmotirti upotrebu drugih tipova membrana za dijalizu ili drugu klasu antihipertenzivnih lekova.

Mere opreza pri upotrebi

Kalijumove soli, heparin, diuretici koji štede kalijum i druge aktivne supstance koje povećavaju koncentraciju kalijuma u plazmi (uključujući antagoniste angiotenzina II, trimetroprim, takrolimus, ciklosporin):

Može se javiti hiperkalemija pa je stoga potrebno pažljivo praćenje koncentracije kalijuma u plazmi.

Antihipertenzivni lekovi (diuretici) i ostale supstance koje mogu smanjiti krvni pritisak (npr. nitrati, triciklični antidepresivi, anestetici, akutni unos alkohola, baklofen, alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin: može se očekivati povećani rizik od hipotenzije (videti odeljak 4.2 za diuretike)

Vazopresorni simpatomimetici i druge supstance (epinefrin) koje mogu smanjiti antihipertenzivni efekat ramiprila: Preporučuje se često merenje i kontrola krvnog pritiska. Takođe, efekat vazopresornih simpatomimetika može biti oslabljen hidrohlortiazidom.

Alopurinol, imunosupresivi, kortikosteroidi, prokainamid, citostatici i ostali lekovi koji mogu menjati krvnu sliku: Povećava se verovatnoća hematoloških reakcija (videti odeljak 4.4).

Soli litijuma: Ekskrecija litijuma se može smanjiti kod primene ACE inhibitora i zbog toga može biti povećana toksičnost litijuma. Koncentracija litijuma u serumu se mora kontrolisati. Istovremena upotreba tiazidnih diuretika može povećati rizik za nastanak toksičnosti litijuma i povećati već povećan rizik za nastanak toksičnosti litijuma uzrokovanu primenom ACE inhibitora. Zbog toga se ne preporučuje istovremena upotreba ramiprila i hidrohlortiazida sa litijumom.

Antidijabetici uključujući insulin

Može doći do hipoglikemijske reakcije. Hidrohlortiazid može smanjiti dejstvo antidijabetika. Zbog toga se preporučuje česta kontrola koncentracije glukoze u krvi u početnoj fazi terapije.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi i acetilsalicilna kiselina

Može se očekivati smanjenje antihipertenzivnog dejstva leka Ampril HL. Istovremeno lečenje ACE inhibitorima i nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL) može povećati rizik od daljeg pogoršanja bubrežne funkcije i povećane koncentracije kalijuma u serumu, kalemije.

Oralni antikoagulanti: Istovremena upotreba hidrohlortiazida može smanjiti antikoagulantni efekat.

Kortikosteroidi, ACTH, amfotericin B, karbenoksolon, velike količine slatkog korena, laksativi (u slučaju duže upotrebe), i druge supstance koje smanjuju koncentraciju kalijuma u plazmi: povećavaju rizik od nastanka hipokalemije.

Preparati digitalisa, aktivne supstance za koje je potvrđeno da utiču na produžavaje QT intervala i antiaritmici:

Moguća je pojačana proaritmijska toksičnost ili smanjen antiaritmijsk efekat u slučaju poremećaja koncentracije elektrolita (npr. hipokalemija, hipomagnezijemija).

Metildopa: Moguća hemoliza.

Holestiramin ili drugi enteralno primenjeni jonski izemnjivači: Smanjena resorpcija hidrohlortiazida. Sulfonamidne diuretike treba uzimati najmanje jedan sat pre ili 4 do 6 sati nakon ovih lekova.

Mišićni relaksansi tipa kurare: Moguće je pojačano i produženo dejstvo mišićnih-relaksanasa

Kalcijumove soli i supstance koje povećavaju koncentraciju kalcijuma u plazmi:

Može se očekivati povećana koncentracija kalcijuma u plazmi u slučaju istovremene primene sa hidrohlortiazidom. Neophodno je praćenje koncentracije kalcijuma u serumu.

Karbamazepin: Rizik od hiponatremije zbog aditivnog dejstva sa hidrohlortiazidom.

Kontrastna sredstva koja sadrže jod: U slučaju dehidratacije indukovane diureticima, uključujući i hidrohlortiazid, postoji povećan rizik za akutno oštećenje funkcije bubrega, posebno pri upotrebi većih doza kontrastnih sredstva koja sadrže jod.

Penicilin: Hidrohlortiazid se izlučuje u distalnim tubulima i smanjuje izlučivanje penicilina.

Hinin: Hidrohlortiazid smanjuje ekskreciju hinina.

Heparin: moguće je povećanje koncentacije kalijuma u serumu.

mTOR inhibitori ili vildagliptin: Povećan rizik od pojave angioedema je moguć kod pacijenata koji istovremeno uzimaju mTOR inhibitore (npr. temsirolimus, everolimus, sirolimus) ili vildagliptin. Oprez je posebno potreban na početku terapije (videti odeljak 4.4)

Neprilizin (NEP) inhibitori

Povećan rizik od pojave angioedema prijavljen je kod istovremene upotrebe ACE inhibitora i NEP inhibitora kao što je racekadotril ( vidi odeljak 4.4)

Sacubitril/valsartan

Istovremena upotreba ACE inhibitora sa sacubitrilom/valsartanom je kontraindikovana i povećava rizik od pojave angioedema.

Trudnoća

Lečenje ovim lekom se ne preporučuje u prvom trimestru trudnoće (videti odeljak 4.4) i kontraindikovano je u drugom i trećem trimestru trudnoće (videti odeljak 4.3).

Epidemiološki podaci o riziku od teratogenog dejstva kod primene ACE inhibitora tokom prvog trimestra trudnoće nisu relevantni za donošenje zaključaka. Međutim, ne može se isključiti izvesno malo povećanje rizika. Ukoliko se nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba savetovati da pređu na alternativnu antihipertzenzivnu terapiju sa dobro poznatim bezbednosnim efektom u trudnoći.Ako se utvrdi trudnoća, treba odmah prekinuti lečenje ACE inhibitorima i nastaviti je alternativnom terapijom.

Poznato je da izlaganje terapiji ACE inhibitorima/antagonistima receptora angiotenzina II (AIIRA)tokom drugog i trećeg trimestra uzrokuje fetotoksičnost kod ljudi (oslabljena funkcija bubrega, oligohidramnion, poremećaj okoštavanja lobanje i neonatalna toksičnost (slabost bubrega, hipotenzija, hiperkalemija (videti odeljak 5.3)

Ukoliko je izloženost ACE inhibitorima nastupila od drugog trimestra trudnoće nadalje preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i kostiju lobanje. Novorođenčad, čije su majke uzimale ACE inhibitore, treba posebno pratiti zbog mogućnosti pojave hipotenzije, oligurije i hiperkalemije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Hidrohlortiazid, u slučajevima produžene primene u toku trećeg trimestra trudnoće, može dovesti do feto- placentalne ishemije i povećanog rizika u zaostatku rasta. Prijavljeni su i retki slučajevi hipoglikemije i trombocitopenije kod novorođenčadi koja su bila izložena leku pre termina porođaja. Hidrohlortiazid može dovesti do smanjenja volumena plazme i smanjenja uteroplacentarnog protoka krvi.

Dojenje

Ovaj lek je kontraindikovan tokom dojenja.

Ramipril i hidrohlortiazid se u terapijskim dozama izlučuju u majčino mleko u koncentracijama u kojima utiču na odojče. Ne postoji dovoljno podataka u vezi sa upotrebom ramiprila tokom dojenja pa se preporučuju alternativni lekovi sa dobro utvrđenim bezbednosnim profilom, a naročito ukoliko je reč o novorođenčetu ili prevremeno rođenom detetu.

Hidrohlortiazid se izlučuje u majčino mleko. Primena tiazida tokom dojenja može dovesti do smanjenja ili čak prestanka izlučivanja mleka.Može se javiti preosetljivost na neke od sastojaka leka, derivate sulfonamida, hipokalemija i nuklearni ikterus. Zbog mogućnosti pojave za nastanak ozbiljnih reakcija uzrokovanih primenom obe aktivne supstance na odojče, treba doneti odluku o prekidu dojenja ili prekidu lečenja uzimajući u obzir važnost terapije za majku.

Pojedina neželjena dejstva (npr. simptomi smanjenja krvnog pritiska kao što je vrtoglavica) mogu uticati na sposobnost pacijenta da se koncentriše i reaguje i zbog toga predstavljaju opasnost u situacijama u kojima su over sposobnosti od posebnog značaja (npr.upravljanje vozilom ili rukovanje mašinama). Ovo se posebno događa na početku lečenja ili kada se prelazi sa terapije drugim lekovima.

Nakon uzimanja i kod svakog naknadnog povećanja doze nije preporučljivo voziti ili upravljati mašinama tokom nekoliko sati.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni profil ramiprila i hidrohlortiazida uključuje neželjena dejstva koja se javljaju u sklopu hipotenzije snižavanja krvnog pritiska i/ili gubitka tečnosti zbog povećane diureze. Aktivna supstanca ramipril, može indukovati dugotrajni suvi kašalj, dok hidrohlortiazid može dovesti do pogoršanja metabolizma glukoze, lipida i mokraćne kiseline. Ove dve aktivne supstance imaju suprotno dejstvo na kalijum u plazmi. Ozbiljna neželjena dejstva uključuju angioedem ili anafilaktične reakcije, oštećenje bubrega ili jetre, pankreatitis, teške kožne reakcije i neutropeniju/ agranulocitozu.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava leka

Učestalost nežljenih dejstava je definisana sledećom konvencijom:

Veoma česta ≥1/10; Česta ≥1/100 do <1/10; Povremena ≥1/1000 do <1/100; Retka ≥1/10000 do <1/1000; Veoma retka <1/10000, Nepoznata učestalost (iz raspoloživih podataka ne može se utvrditi frekvenca)

U okviru svake grupe, prikazana su neželjena dejstva po težini (od težih do lakšim oblicima)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključivati preteranu perifernu vazodilataciju (sa izraženom hipotenzijom,šokom), bradikardiju, poremećaje elektrolita, oštećenje bubrega, aritmiju, poremećaj svesti uključujući i komu, cerebralne konvulzije, pareze i paralitički ileus.

Kod predisponiranih pacijenata (npr. hiperplazija prostate) predoziranje hidrohlortiazidom može dovesti do akutne urinarne retencije.

Postupak kod predoziranja

Pacijente treba pažljivo pratiti i primeniti simptomatsku i potpornu terapiju. Preporučene mere uključuju detoksikaciju (gastrična lavaža, primena adsorbenata) i mere za povratak hemodinamske stabilnosti, uključujući i primenu alfa 1 adrenergičnih agonista ili primenu angiotenzina II (angiotenzinamid). Aktivni metabolit ramiprila, ramiprilat, se iz cirkulacije slabo uklanja hemodijalizom.